選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬

孟 娟(綜述)，孫曉霞(審校)

(山西省運城市衛(wèi)生學校，山西運城044000)

心血管疾病是危害人類健康的重要疾病，僅高血壓患者在中國就超過1000萬人。統(tǒng)計資料顯示，心血管疾病的發(fā)病存在明顯的性別差異。女性發(fā)生心血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)要比男性大約晚10年，這種差異主要歸因于女性性激素，尤其是雌激素的作用[1-2]。女性雌激素水平在絕經(jīng)前后差別很大。在絕經(jīng)前，女性心血管疾病的發(fā)生率明顯低于同年齡男性;在絕經(jīng)期后，女性心血管疾病發(fā)病率迅速上升，達到甚至超過同年齡男性發(fā)病率水平。大量研究結(jié)果表明[1]，雌激素替代療法能有效降低絕經(jīng)期后女性的心血管疾病的發(fā)生率，下降幅度甚至高達50%[2]。動物和人體實驗已證實，雌激素對心血管系統(tǒng)有重要的保護作用。

1 雌激素替代療法

絕經(jīng)后婦女因體內(nèi)雌激素水平下降，使得機體出現(xiàn)一系列不適和癥狀，可統(tǒng)稱為婦女更年期綜合征，如煩躁不安、易怒、心悸、潮熱、盜汗等。雌激素與許多機體組織和器官，如生殖系統(tǒng)、骨組織、乳房、腦、心血管系統(tǒng)等密切相關(guān)。體內(nèi)雌激素水平的長期缺乏，與這些組織和器官疾病的發(fā)生、發(fā)展存在不同程度的聯(lián)系，如骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、阿爾茨海默病等。

1963年Barton等[2]首先認識到給絕經(jīng)后婦女補充雌激素，不僅可以治療絕經(jīng)引起的各種癥狀，同時還可延緩及阻止與絕經(jīng)相關(guān)疾病的發(fā)生，這種方法稱為雌激素替代療法。目前雌激素替代療法已成為臨床治療婦女更年期綜合征、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效方法，可明顯改善絕經(jīng)后婦女更年期癥狀，增加骨密度，減少骨吸收，預防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。同時，還發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)節(jié)血脂，抑制血管平滑肌細胞增殖、轉(zhuǎn)化和遷移，改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加內(nèi)皮細胞的一氧化氮生物利用度和釋放一氧化氮，舒張血管，對心血管系統(tǒng)有保護作用[2]。

與此同時，大量研究還表明，長期應用雌激素可刺激子宮內(nèi)膜及乳腺過度增生，增加子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的患病風險[3-4]，還會產(chǎn)生液體潴留、乳房脹痛、頭痛和不規(guī)則的陰道出血等不良反應[5]。

2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是一種類似于雌激素的非雌激素藥物，屬于非甾類化合物。由于不同組織中雌激素受體的種類和數(shù)目不同，SERMs對不同組織有選擇性的差異，表現(xiàn)出雌激素激動樣或雌激素拮抗樣的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SERMs在骨和脂蛋白中表現(xiàn)為雌激素激動樣作用，可抑制破骨細胞的骨吸收作用、促進成骨細胞的成骨，同時可調(diào)節(jié)血脂和膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇，但不增加三酰甘油;而在乳腺和子宮內(nèi)膜中卻表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用，可抑制乳腺和子宮內(nèi)膜的增生[6]。因此，這一藥物的出現(xiàn)為避免或減少激素替代療法的致癌作用提供了研究方向。近年來，臨床上已用SERMs替代雌激素，用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。

3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑——雷洛昔芬

雷洛昔芬，美國禮來公司(Eli Lilly Company)開發(fā)生產(chǎn)，其商品名為易維特(Evista)，1997年被美國食品藥品管理局批準用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，1999年10月又被批準用于骨質(zhì)疏松癥的治療。過去諸多動物研究和臨床試驗證明，雷洛昔芬在骨和心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為雌激素激動樣作用，在子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用[7]，可用于預防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，改善絕經(jīng)后婦女更年期癥狀，有潛在的心血管保護作用。

3.1骨組織 動物實驗表明，雷洛昔芬作用于去卵巢的動物，可抑制破骨細胞，減少骨質(zhì)吸收，增加骨質(zhì)密度，但對卵巢正常動物無此作用。有臨床試驗[7]證明，雷洛昔芬可減少絕經(jīng)后婦女的骨吸收，增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換，同時降低婦女脊椎體骨折發(fā)生率。目前，雷洛昔芬已成為預防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的常用藥。

3.2血脂代謝 有實驗[7]證明，雷洛昔芬可降低血漿低密度脂蛋白膽固醇，但對血漿高密度脂蛋白膽固醇無作用。而Emre等[8]增加樣本量(601例)進行長達3年的研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬可明顯降低血漿中纖維蛋白原、脂蛋白a的含量，升高血漿高密度脂蛋白-膽固醇含量、1型纖溶酶原激活物抑制劑活性。雷洛昔芬的這一作用可減少血管中的脂質(zhì)堆積，可阻止或延緩動脈斑塊的形成、發(fā)展。

3.3心血管系統(tǒng) Vogelvang等[9]的研究顯示，雷洛昔芬同樣可減少血漿中同型半胱氨酸和C反應蛋白的含量。血漿中同型半胱氨酸是已明確的動脈粥樣硬化和血栓栓塞的獨立危險因子，C反應蛋白是動脈粥樣硬化的非脂質(zhì)標志。因此，雷洛昔芬可降低動脈粥樣硬化的發(fā)生風險。

在部分觀察性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬和雌激素治療可降低絕經(jīng)后婦女冠狀動脈心臟病的發(fā)生率。但是，在Byington等[10]多項隨機的前瞻性研究，如激素替代療法，對冠狀動脈性心臟病預防的研究——HERS研究(Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study)以及雷洛昔芬的心臟作用研究——RUTH研究(the Raloxifene Use for the Heart Trial)均表明雷洛昔芬對冠心病的預防無作用[11-12]。

實驗研究表明，雷洛昔芬可激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶，內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，增加內(nèi)皮依賴的血管舒張，增加一氧化氮的生物利用度[13];還可穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞溶酶體，維持血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)完整性;還可減少雌激素受體依賴性血管細胞活性氧的產(chǎn)生，改善高血壓引起的內(nèi)皮損傷[14-15];同時可對平滑肌細胞的增殖和分化有抑制作用，對血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的應答反應產(chǎn)生有益影響[16]。

3.4乳腺 雷洛昔芬與乳腺的雌激素受體結(jié)合，阻斷雌激素誘導的DNA轉(zhuǎn)錄，在乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用。多重的預后評估試驗[17]觀察7705例絕經(jīng)后的婦女骨質(zhì)疏松癥患者，隨機分為雷洛昔芬組或安慰劑對照組，結(jié)果表明，雷洛昔芬可降低76%浸潤性乳腺癌的發(fā)生率超過4年以上。RUTH試驗[18]觀察10 101例絕經(jīng)后的女性冠心病或有多個冠心病風險的患者，與安慰劑對照組比較，發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬使浸潤性乳腺癌的發(fā)病相對降低44%。Li等[19]研究表明，雷洛昔芬可減低乳腺癌的危險。同時，在他莫昔芬和雷洛昔芬的對比試驗中，雷洛昔芬對乳腺癌的發(fā)生風險與他莫昔芬相比相對下降。同時，由于雷洛昔芬無刺激子宮內(nèi)膜增生的作用，因此它比他莫昔芬能更好地預防和治療乳腺癌[20]。

3.5子宮 考慮到三苯乙烯類雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬)可刺激子宮增生的危險，故 Cano等[21]對雷洛昔芬的安全性進行了研究，發(fā)現(xiàn)近3年的雷洛昔芬治療并未增加子宮內(nèi)膜的厚度，或增加陰道出血、子宮增生及子宮癌的發(fā)生率。這證實了雷洛昔芬在子宮表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用。

3.6不良反應 臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬的可允許劑量為30～600 mg/d，普遍出現(xiàn)的不良反應有面頰潮紅和腿部肌肉痙攣。Abu Fanne等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，雷洛昔芬處理組顏面潮紅的發(fā)生率更高，但也無嚴重面頰潮紅或因面頰潮紅而停藥的報道。腿部肌肉痙攣的發(fā)生屬自發(fā)性，與電解質(zhì)紊亂、血管功能不全及靜脈血栓形成不相關(guān)。有時還可能出現(xiàn)罕見、嚴重的靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓癥、肺栓塞以及視網(wǎng)膜血管栓塞。Lippman等[23]的觀察研究和病例對照試驗結(jié)果都表明，雷洛昔芬處理組的靜脈血栓栓塞的發(fā)生率高于安慰劑對照組，這一結(jié)果同樣存在與他莫昔芬和雌激素的使用者中。還有研究[24]表明，雷洛昔芬是通過增加二磷酸腺苷刺激的敏感性和Akt信號通路來加速血小板聚集和血栓形成的。

4 結(jié)語

新一代SERMs雷洛昔芬具有抑制骨吸收、增加骨密度的作用;調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，減少脂質(zhì)堆積;刺激血管內(nèi)皮一氧化氮釋放，增加一氧化氮的生物利用度，保護內(nèi)皮;抑制乳腺和子宮的增生等作用，臨床上用于預防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，改善更年期癥狀，同時還有潛在的心血管保護作用。但由于雷洛昔芬對心血管作用研究的結(jié)果不一，機制尚不明確，所以仍需進一步研究。

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