5-氨基酮戊酸光動(dòng)力學(xué)治療在皮膚科治療的應(yīng)用

張 濤(綜述)，孫秋寧(審校)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京100730)

光動(dòng)力治療是以光/光敏劑/氧的相互作用為基礎(chǔ)的一種新的疾病治療手段，其治療技術(shù)的核心是一種有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)。1990 年，Kennedy等[1]首次將 5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力療法(5-aminolevulinicacid-photodynamictherapy，5-ALA-PDT)應(yīng)用于皮膚科領(lǐng)域。5-氨基酮戊酸(5-ALA)光動(dòng)力治療的優(yōu)點(diǎn)為選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染后異常增生的細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無損傷靶組織選擇性高，且能使靶組織內(nèi)的濃度迅速達(dá)到最高，不良反應(yīng)小，安全性高;組分為單一化合物，而非混合物，在體內(nèi)的清除時(shí)間短;局部給藥，方法簡(jiǎn)便，易于操作;疾患復(fù)發(fā)率極低，可重復(fù)治療。由于它的以上各種治療優(yōu)勢(shì)，光動(dòng)力治療逐漸發(fā)展和完善，在皮膚科的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大。隨著技術(shù)的不斷完善和成熟，該技術(shù)應(yīng)用于多種皮膚病的治療。

1 光動(dòng)力療法的發(fā)展

光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)是利用光敏劑與光結(jié)合發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)，對(duì)疾病進(jìn)行診斷和治療的一種新技術(shù)。在臨床應(yīng)用上，光動(dòng)力治療僅指光動(dòng)力的相關(guān)治療，而應(yīng)用該技術(shù)進(jìn)行的診斷稱為熒光診斷。應(yīng)用光敏劑與光結(jié)合發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，對(duì)臨床的某些疾病進(jìn)行診斷和治療的歷史已有20余年。在很早的古代中外文化中，就已經(jīng)有相關(guān)的記載，發(fā)現(xiàn)某些植物的提取物經(jīng)光照射后可以產(chǎn)生相應(yīng)的光敏現(xiàn)象。據(jù)記載在1900年，Raab首先報(bào)道了在吖啶存在的條件下，通過適當(dāng)強(qiáng)度的可見光進(jìn)行照射，可以引起草履蟲的死亡[2]。

在1904年，Tappeiher和Jesionek首先提出了光動(dòng)力作用的理念;20世紀(jì)40年代，Rassiuussen-Taxdal應(yīng)用血卟啉診斷人體相關(guān)腫瘤獲得一定效果;80年代初，有報(bào)道應(yīng)用血卟啉及染料激光對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行治療的初步嘗試;我國(guó)從80年代初開始就陸續(xù)成功地開發(fā)了一系列PDT光源和光敏制劑，并積累了相當(dāng)多的臨床經(jīng)驗(yàn);到80年代末，光動(dòng)力治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用在了多種惡性腫瘤和皮膚病患者的身上，并獲得了較好的治療效果[3]。

2 光動(dòng)力療法的基本原理

將特定的某光敏劑輸入人體，在一定時(shí)間后，以特定波長(zhǎng)的光對(duì)病變部位進(jìn)行照射，通過光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng)，在分子氧的參與下，產(chǎn)生單態(tài)氧和(或)自由基，使得異常增生活躍的細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而達(dá)到臨床治療的目的。

光動(dòng)力反應(yīng)的基本過程是吸收一定的光敏劑后的生物組織，經(jīng)過特定波長(zhǎng)的光照射，光敏性物質(zhì)吸收光子能量，由基態(tài)變成激發(fā)態(tài)，產(chǎn)生大量的活性氧簇，其中最主要的是單線態(tài)氧，活性氧簇能與多種生物大分子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞受損甚至死亡，產(chǎn)生治療作用。

3 光動(dòng)力治療在皮膚科的臨床應(yīng)用

3.1治療尖銳濕疣 被人類乳頭瘤病毒感染后的細(xì)胞增生活躍，5-ALA能夠選擇性地被這些細(xì)胞吸收，聯(lián)合適當(dāng)能量的He-Ne激光照射，可以殺傷疣體組織，而對(duì)周圍正常組織損傷很小。

涂平等[4]采用外用鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣多中心隨機(jī)對(duì)照研究，分為5-ALAPDT試驗(yàn)組和CO激光對(duì)照組，療程最多3周。末次治療后第1周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，第4、8和12周觀察復(fù)發(fā)率。治療前及末次治療后1周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并觀察不良反應(yīng)。治療組無論是復(fù)發(fā)率，還是不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組。表明外用5-ALAPDT療法治療尖銳濕疣治愈率高，復(fù)發(fā)率低，安全性好，特別適用于男性尿道口尖銳濕疣的治療。Frank等[5]應(yīng)用 20%5-ALA，采用 100 J/cm2的光能量密度，使7例生殖器尖銳濕疣患者中的5例皮損減小75%～100%。

3.2治療中、重度痤瘡 由于5-ALA可以選擇性地聚集于增殖旺盛的細(xì)胞和皮脂腺內(nèi)，可減少玫瑰痤瘡、尋常痤瘡和皮脂腺增生，通過減少皮膚油性、縮小毛孔來改善皮膚質(zhì)地和光滑度。臨床研究提示PDT有刺激成纖維細(xì)胞活性增加和Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成的作用[6];另外，5-ALA-PDT還可以增強(qiáng)細(xì)胞間黏附及細(xì)胞骨架成分發(fā)生重構(gòu)，使皮膚出現(xiàn)收緊的外觀[7];最終達(dá)到嫩膚美容的目的。

PDT是通過外敷 5-ALA，封包一定時(shí)間，待5-ALA為毛囊皮脂腺所吸收，經(jīng)過血紅蛋白合成途徑代謝成為原卟啉Ⅸ。內(nèi)、外源性卟啉在光源照射后，產(chǎn)生高活性的自由基團(tuán)(單線態(tài)氧和自由基)，達(dá)到殺滅痤瘡丙酸桿菌和破壞毛囊皮脂腺的目的[8-9]。

林孟盈等[10]報(bào)道5-ALA-PDT和單用紅光治療痤瘡，均能使皮損有不同程度的減少，但前者療效更優(yōu)，不良反應(yīng)輕。Hong等[11]報(bào)道 5-ALA-PDT治療尋常痤瘡，可以有效減少炎癥皮損，無明顯不良反應(yīng)。

3.3治療脂溢性角化 脂溢性角化又稱老年疣、基底細(xì)胞乳頭瘤，是由于角化形成細(xì)胞成熟遲緩所致的一種良性表皮內(nèi)腫瘤，可累及掌跖以外的任何體表部位，以面頸部為多見，嚴(yán)重影響患者的容貌和自信心。

魯元?jiǎng)偟萚12]報(bào)道，5-ALA-PDT脂溢性角化病15例患者將20%的5-ALA溶液浸潤(rùn)薄海綿片后覆蓋面部皮損處，避光3 h。移除濕敷海綿，用波長(zhǎng)為635 nm的激光照射病灶部位，能量密度為120 J/cm，照射時(shí)間為15～20 min。治療后10 d、1個(gè)月復(fù)診，評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果治療后10 d，13例患者完全治愈，2例第2次治療后1個(gè)月治愈。

3.4治療銀屑病 5-ALA-PDT治療銀屑病的機(jī)制尚不十分完全明確，通過臨床試驗(yàn)證實(shí)有多種可能機(jī)制:①PDT可以減少炎性細(xì)胞因子的分泌，改變銀屑病患者單核細(xì)胞細(xì)胞因子分泌的模式。5-ALAPDT可以通過劑量依賴性方式，對(duì)腫瘤壞死因子α、IL-1、IL-6的釋放產(chǎn)生抑制作用，而同樣在UVA加補(bǔ)骨脂素的治療方面也有該機(jī)制的報(bào)道。②體外試驗(yàn)證實(shí)，PDT可以對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的增生產(chǎn)生抑制作用。③文獻(xiàn)報(bào)道，口服5-ALA治療有效的銀屑病患者，其病變部位的皮損T細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。

Yim等[14]報(bào)道了1例27歲的頑固性掌跖膿皰型銀屑病患者，診斷經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，病情反復(fù)，發(fā)病史1年，通過相關(guān)的治療，如口服維A酸或外用激素均沒有明顯效果。隨后患者試用光動(dòng)力治療，將20%的5-ALA膏劑外涂于掌跖部位5 h后照632 nm二極管激光，光密度為30 mW/cm2，劑量為15 J/cm2。每周1次，經(jīng)過治療11次后患者掌跖部位的皮損達(dá)到痊愈，累積劑量為165 J/cm2。然后逐漸減量，治療間隔時(shí)間延長(zhǎng)，維持隔周治療3次、每3周治療1次，2次后完全停止治療。

5-ALA-PDT治療銀屑病的機(jī)制目前還在進(jìn)一步研究中，很多因素都將影響治療的最終效果，包括5-ALA的配置濃度、用藥時(shí)間、皮損厚度、用藥部位、治療次數(shù)與間隔時(shí)間。此外，PDT治療中的參數(shù)，如光的波長(zhǎng)、強(qiáng)度和劑量、照射時(shí)間也是影響其療效的重要因素。

3.5治療扁平苔蘚 扁平苔蘚是一種皮膚和黏膜的慢性炎癥，組織病理具有特征性。表皮角化過度，顆粒層呈局灶性楔形增厚，棘細(xì)胞不規(guī)則增厚，表皮突呈鋸齒狀，基底細(xì)胞液化變性，真皮上部淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤(rùn)，真皮乳頭層可見膠樣小體及嗜黑素細(xì)胞。該病目前沒有特效的治療方法，口服皮質(zhì)激素或羥氯喹效果不理想。Aghahosseini等[15]利用亞甲藍(lán)介導(dǎo)的光動(dòng)力療法，治療口腔黏膜扁平苔蘚取得了一定的治療效果，臨床癥狀明顯改善。

3.6治療硬化萎縮性苔蘚 外陰硬化萎縮性苔蘚是一種慢性炎癥性皮膚病，最多見于老年女性，其主要癥狀是不同程度的外陰瘙癢，目前暫無特效治療。

Hillemanns等[16]通過外用5-ALA后給予635 nm氬離子泵染料激光照射，共1～2個(gè)療程，對(duì)有外陰硬化萎縮性苔蘚的12例女性患者進(jìn)行治療觀察。結(jié)果顯示，10例患者的臨床癥狀明顯緩解，2例患者的皮損外觀得到改善，3例在治療過程中需靜脈應(yīng)用類罌粟堿，還有1例需全身麻醉。Romero等[17]報(bào)道了1例2個(gè)療程PDT成功治療頑固性糜爛性外陰硬化萎縮性苔蘚的病例，外用20%5-ALA 2 h后應(yīng)用紅光照射(630 nm，30 J/cm2)，治療過程可以耐受，無顯著不良反應(yīng)。

3.7治療尋常疣 跖疣是一種病毒感染性的組織增生性疾病，傳統(tǒng)的冷凍、激光療法使患者耐受性差且復(fù)發(fā)率高。夏育民等[18]報(bào)道，氨基酮戊酸光動(dòng)力治療跖疣結(jié)果表明，5-ALA-PDT療效明顯優(yōu)于普通半導(dǎo)體激光療法，不僅痊愈率高、復(fù)發(fā)率低，同時(shí)不良反應(yīng)少且輕微，避免術(shù)后疼痛、感染、局麻藥過敏等不良反應(yīng)。既往研究表明，5-ALA-PDT治療皮膚惡性腫瘤的主要作用機(jī)制是導(dǎo)致病變組織壞死和凋亡[19]。5-ALA-PDT治療后皮損不僅出現(xiàn)組織壞死，而且有凋亡細(xì)胞出現(xiàn)，這與該方法治療惡性腫瘤、尖銳濕疣時(shí)的報(bào)道情況一致[20]。

有研究者[21]外用5-ALA-DMSO(外用紅光，光能量密度為120 J/cm2)治療了1例腎移植患者多發(fā)的尋常疣，收到較好的療效。Stender等[22]應(yīng)用20%的5-ALA，12 h后應(yīng)用光能量密度為50 J/cm2的非相干光源照射，治愈了4例頑固性尋常疣患者。

3.8治療皮膚癌及癌前病變 5-ALA是最新開發(fā)的第二代光敏劑，是一種體內(nèi)血紅蛋白合成過程的前體。一般情況下，5-ALA在細(xì)胞內(nèi)的含量很少，該物質(zhì)本身不會(huì)產(chǎn)生光敏現(xiàn)象。外源性5-ALA進(jìn)入體內(nèi)后，可被異常增生活躍的細(xì)胞選擇性吸收和積累，并在相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ，最終合成血色素。細(xì)胞內(nèi)的原卟啉Ⅸ是一種很強(qiáng)的光敏性物質(zhì)，經(jīng)過特定波長(zhǎng)的紅光照射后即發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)[23，1]，產(chǎn)生活性氧簇，如單線態(tài)氧等而殺死異常增生活躍的細(xì)胞，而鄰近正常組織則基本不受任何影響。

PDT對(duì)腫瘤的作用主要通過三方面的機(jī)制:①光毒性作用直接作用于腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷作用。②破壞腫瘤組織內(nèi)的血管，阻斷腫瘤組織營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給。研究表明，PDT使治療部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放較多的血栓素，從而引起周圍血管收縮，血栓形成。③相關(guān)研究證實(shí)免疫系統(tǒng)也參與了光動(dòng)力殺滅腫瘤細(xì)胞的過程。

根據(jù)Dougherty[24]報(bào)道的療效標(biāo)準(zhǔn):完全反應(yīng)為病變皮損完全消失，僅留色素沉著或色素減退，組織學(xué)檢查無原有病理改變;部分反應(yīng)為病變皮損縮小50%以上;無效為病變皮損縮小50%以下或無改變。

宋維芳等[25]采用5-ALA-PDT治療的方法對(duì)14例皮膚腫瘤的患者進(jìn)行治療，其中11例基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)患者在經(jīng)過1～3次治療后均獲得了良好的效果，與國(guó)外學(xué)者[26]報(bào)道一致:2例基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌患者在治療4次后痊愈，1例SCC患者經(jīng)過4次5-ALA-PDT后獲得痊愈。在治療后8～15個(gè)月的隨訪過程中，11例BCC患者中，1例復(fù)發(fā)，2例基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌及1例SCC患者未見復(fù)發(fā)。

蔡梅等[27]報(bào)道5-ALA-PDT治療50例患者，其中日光性角化病25例、鮑恩樣丘疹病16例、鮑恩病4例、BCC4例、口腔鱗狀細(xì)胞癌1例。經(jīng)過2～6次5-ALA-PDT治療，20例日光性角化病患者痊愈，8例鮑恩樣丘疹病患者痊愈，鮑恩病4例中3例痊愈，BCC有3例痊愈，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者病灶面積縮小70%。

國(guó)外亦有文獻(xiàn)報(bào)道5-ALA-PDT治療非黑素瘤性皮膚腫瘤，如淺表型BCC、鮑恩病及癌前病變、日光性角化病及鮑恩樣丘疹病有效[28-29]。Stables等[30]應(yīng)用5-ALA-PDT治療4例Queyrat增殖性紅斑的患者，2例皮損完全消退，另2例皮損較大的患者經(jīng)過治療皮損明顯縮小。

3.9治療其他皮膚病 ①5-ALA-PDT治療光化性唇炎:國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)過1～3次5-ALA-PDT治療77%的患者達(dá)到痊愈，除有照光時(shí)輕度疼痛和輕度皮膚脫屑外，無結(jié)痂、紫癜和瘢痕形成的不良反應(yīng)，美容效果好[31]。②Stables 等[30]和 Rose 等[32]復(fù)習(xí)為數(shù)不多5-ALA-PDT治療化膿性汗腺炎的文獻(xiàn)，認(rèn)為盡管文獻(xiàn)中采用的光敏劑濃度、光源以及治療方式有所不同，但光動(dòng)力療法仍然不失為治療化膿性汗腺炎的選擇之一。③5-ALA-PDT對(duì)T細(xì)胞性淋巴瘤具有一定的臨床療效，但由于5-ALA-PDT的作用表淺，限制了其在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。Wolf等[33]采用20%的5-ALA，40 J/cm2的光能量密度，治愈了1例斑塊型蕈樣肉芽腫。Edstr?m 等[34]應(yīng)用 20%～40%的5-ALA，能量密度為150～200 J/cm2治療1例斑塊型蕈樣肉芽腫，收到較好的療效。Orenstein等[35]應(yīng)用20%的5-ALA，然后應(yīng)用580～720 nm 的紅光照射，治療了2例蕈樣肉芽腫，患者皮損完全消退。

4 結(jié)語

根據(jù)國(guó)內(nèi)國(guó)外報(bào)道來看，5-ALA-PDT對(duì)患者無明顯的不良反應(yīng)。很小一部分患者在治療過程中，局部出現(xiàn)灼痛、燒灼感，大部分都可以耐受，極個(gè)別不耐受的患者停止治療。在部分痤瘡患者，有輕度的光敏現(xiàn)象出現(xiàn)，基本對(duì)癥處理后均能緩解。5-ALA-PDT的治療范圍不斷擴(kuò)大，尤其是其具有毒性小、性能高、創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)。5-ALA-PDT將會(huì)在皮膚科及其他腫瘤方面有更加廣闊的前景。

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