肺及肺循環(huán)在ARDS臨床診療中的研究進(jìn)展

呂雁筠(綜述)，費連心(審校)

(宜興市人民醫(yī)院急診ICU，宜興 江蘇214200)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)指由胸部創(chuàng)傷、敗血癥、胰腺炎等多種疾病引起的以急性肺泡-毛細(xì)血管損傷為主要特征的臨床綜合征，是一種快速進(jìn)展的嚴(yán)重急性肺損傷。當(dāng)前其主流診斷標(biāo)準(zhǔn)來自于北美呼吸病-歐洲危重病學(xué)會專家聯(lián)席評審會議(American European Consensus Conference，AECC)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年僅美國就有約20萬ARDS患者，其救治耗費大量醫(yī)療資源，并導(dǎo)致顯著的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。直到現(xiàn)在研究者對ARDS的病理生理機(jī)制仍不清楚，需進(jìn)一步開展深入廣泛的實驗研究，流行病學(xué)調(diào)查及臨床試驗等對其本質(zhì)進(jìn)行探討。

1 肺循環(huán)與ARDS預(yù)后

雖然AECC標(biāo)準(zhǔn)對ARDS的診斷強(qiáng)調(diào)的是肺水腫的臨床表現(xiàn)、氣體交換指數(shù)，但就其本質(zhì)而言ARDS仍是肺循環(huán)改變的疾病。組織學(xué)研究顯示，ARDS患者存在彌漫性肺內(nèi)膜損傷以及肉眼和鏡下可見的血栓形成。這些變化可引起肺內(nèi)纖維細(xì)胞增殖而阻塞小血管。影像學(xué)檢測也可見到急性期遠(yuǎn)端肺循環(huán)血管充盈缺損表現(xiàn)[2]。

ARDS患者肺內(nèi)血管變化可以引起通氣/血流比(V/Q)失調(diào)，進(jìn)一步增加生理死腔量。研究顯示，肺內(nèi)生理性死腔量所占比例(Vd/Vt)每升高0.05，ARDS患者死亡的風(fēng)險就增加45%，提示Vd/Vt比值增大是急性肺損傷(acute lung injury，ALI)以及ARDS患者病死率的可靠預(yù)測因子[3]。目前，關(guān)于Vd/Vt值的預(yù)測作用需要通過大范圍的臨床試驗加以證實。但限于Vd/Vt比值臨床檢測存在困難，人們多采用一種改良的Vd/Vt檢測方法[4]。研究者通過研究肺血管血流動力學(xué)改變及右心室功能了解ARDS患者肺血管損傷情況[5-6]，部分ARDS患者中可監(jiān)測到肺動脈高壓，低氧血癥和(或)高碳酸血癥。機(jī)械通氣導(dǎo)致的胸腔內(nèi)壓改變以及原位血栓形成，均可引起肺內(nèi)血管舒縮變化。排除病因的情況下，ARDS患者肺動脈收縮壓升高與預(yù)后不良有關(guān)[5，7]。Bull等[7]檢測 475 例 ARDS 患者的 TPG(肺內(nèi)壓力梯度，指平均肺動脈壓―肺毛細(xì)血管楔壓)和肺血管阻力指數(shù)，結(jié)果顯示73%的患者TPG＞12 mm Hg，該部分患者的病死率顯著高于TPG＜12 mm Hg者。治療中存在持續(xù)性TPG增高的患者其病死率高于治療初始0～1 d TPG增高隨后下降至正常的患者。多因素分析顯示，TPG和肺血管阻力指數(shù)異常所反應(yīng)的肺內(nèi)血管功能異常是ARDS患者預(yù)后差的獨立預(yù)測指標(biāo)[7]。

以上研究結(jié)果顯示，肺血管改變對ARDS預(yù)后有重要的預(yù)測作用，且可能是干預(yù)治療潛在的靶標(biāo)。

2 與呼吸道相關(guān)的ARDS治療策略

以往研究者的注意力主要集中在ARDS綜合征本身及其臨床治療上，相對忽視了對其疾病本質(zhì)的研究。臨床工作中發(fā)現(xiàn)ARDS因其誘因不同、疾病本質(zhì)不同，同樣的治療方法治療效果也不同，這也許正是當(dāng)前ARDS缺乏有效治療及干預(yù)手段的主要原因。當(dāng)前，機(jī)械通氣是其主要治療方法，控制全身炎性反應(yīng)、高頻振蕩通氣、體外膜氧合、藥物麻痹、擴(kuò)血管藥物應(yīng)用也可不同程度地緩解ARDS患者的病情。

2.1潮氣量及呼氣末正壓 關(guān)于ARDS機(jī)械通氣治療的最適潮氣量、通氣頻率、通氣壓力、通氣時間等參數(shù)，目前尚無統(tǒng)一的意見，相關(guān)臨床研究結(jié)果也不一致。雖然改善低氧血癥和高碳酸血癥對ARDS的治療很重要，且大多數(shù)嚴(yán)重ALI/ARDS患者需要機(jī)械通氣支持，但是機(jī)械通氣時周期性的肺泡過度充氣和反復(fù)的肺泡充氣/萎陷會加重ARDS患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)[8]。

1974年Webb等[9]的研究結(jié)果顯示，高通氣壓機(jī)械通氣(氣道壓峰為30 mm H2O或45 mm H2O)會加重低氧血癥，引起血管前肺水腫;而低通氣壓機(jī)械通氣(氣道壓峰為14 mm H2O)則相對而言肺損傷較少，如果同時給予一定的呼氣末正壓可以在一定程度上保護(hù)肺組織，減少肺泡水腫的發(fā)生。Dreyfuss等[10]通過動物試驗研究顯示，在不考慮氣道壓力情況下，高通氣壓機(jī)械通氣會引起以肺水腫、肺泡毛細(xì)血管高滲透性、肺結(jié)構(gòu)破壞為特點的嚴(yán)重肺損傷，而給予一定的PEEP對上述改變可起到一定的保護(hù)作用。

ARMA試驗(2000年ARDS Network的ARDS小潮氣量治療的隨機(jī)對照臨床試驗)[11]結(jié)果顯示，機(jī)械通氣給予6 mL/kg標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的潮氣量，可以使包括腫瘤壞死因子受體、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等在內(nèi)的一系列炎性因子的表達(dá)水平下調(diào)，這些指標(biāo)的高表達(dá)通常預(yù)示著嚴(yán)重的肺損傷[12]。

關(guān)于PEEP的相關(guān)研究顯示，給予一定的PEEP，可以穩(wěn)定病變區(qū)域肺容積，減小肺容積隨著肺泡充氣/萎陷周期性變化的幅度;而在正常肺區(qū)域，PEEP會引起局部張力增高，加劇局部過度通氣。有研究[13]顯示，PEEP雖然不能顯著降低 ARDS的病死率，但是確可以改善難治性的低氧血癥，降低患者的死亡風(fēng)險，且能夠減少難治性低氧血癥、氣壓傷以及酸中毒等重癥情況下解救性醫(yī)療措施的使用。Mercat等[14]的研究顯示，與無 PEEP對照組相比，高PEEP通氣并不能改善ARDS患者的預(yù)后。但是對大量PEEP相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析顯示，在低潮氣量機(jī)械通氣的基礎(chǔ)上，給予較高的PEEP，可以改善一部分ARDS患者的生存狀況[15-16]。

總之，低潮氣量通氣、合適的通氣壓力、適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎?，配合合理的呼吸頻率，維持相對安全的血pH值以及氧飽和度和二氧化碳分壓，對降低ALI和ARDS患者的病死率有一定作用。

2.2高頻振蕩通氣 與常規(guī)機(jī)械通氣不同，高頻振蕩通氣通過快速壓力振蕩(每分鐘300～900次)，維持了一個相對較恒定的氣道壓力，通過非對流機(jī)制完成CO2氣體交換。理論上，高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)通過相對較恒定的氣道壓力維持肺泡充氣，避免常規(guī)機(jī)械通氣時肺泡呼吸充氣/萎陷的過程，但其風(fēng)險主要在于氣壓傷以及與平均氣道壓力升高相關(guān)的血流動力學(xué)改變。

ALI動物模型研究已證實，相對于常規(guī)機(jī)械通氣，HFOV可降低肺損傷引起的炎性介質(zhì)釋放[17]。Derdak等[18]對148例 ARDS患者進(jìn)行研究顯示，應(yīng)用HFOV可在初始24 h內(nèi)改善氧合指數(shù)，但這僅限于研究的樣本量。該研究并沒有獲得生存和早期脫離機(jī)械通氣方面的陽性結(jié)果。關(guān)于HFOV的一項Meta分析顯示[19]，ARDS患者早期應(yīng)用 HFOV 能夠降低病死率，減少機(jī)械通氣以外的其他治療手段的使用。該研究還顯示，HFOV通氣24～72 h，氧合指數(shù)平均升高16%～24%，平均氣道壓力增加22%～33%，且未引起顯著的氣壓傷、血流動力學(xué)改變以及氣道內(nèi)管道堵塞等情況的發(fā)生。

2.3體外膜氧合 肺保護(hù)性機(jī)械通氣對ARDS患者的支持治療起著極其重要的作用，而ECMO則是實現(xiàn)肺休息的最優(yōu)方法。經(jīng)過近30年的不斷發(fā)展，體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)已成為搶救垂危ARDS患者生命的重要手段。為了降低抗凝劑使用所引起的出血風(fēng)險以及血管內(nèi)置管等有創(chuàng)操作帶來的治療風(fēng)險，提高ECMO臨床使用的安全性和可行性，目前術(shù)者多采用相對安全的靜脈-靜脈通道(V-V通路)進(jìn)行治療。

Peek等[20]對180例嚴(yán)重肺損傷患者進(jìn)行研究顯示，ECMO治療組患者的生存率與傳統(tǒng)治療組相比有統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，ECMO組患者中只有75%真正接受了ECMO治療，另外25%的患者相對于傳統(tǒng)治療組其治療的主要區(qū)別在于臨床護(hù)理、營養(yǎng)支持、機(jī)械通氣調(diào)控等方面，由此提示在高度專業(yè)化的ECMO治療中心，其高質(zhì)量的患者護(hù)理及高水平的支持治療在改善嚴(yán)重肺損傷患者疾病轉(zhuǎn)歸中也發(fā)揮了一定的作用。

目前，限于臨床設(shè)備欠缺、技術(shù)人員配備不全、治療成本高昂等原因，EMCO治療中心仍限于少數(shù)條件很好的大型綜合醫(yī)院，對其進(jìn)行深入研究以及廣泛推廣應(yīng)用還需要各級相關(guān)部門共同的努力。

2.4藥物麻痹 臨床上常給ARDS患者使用一些鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑等以利于患者對機(jī)械通氣的適應(yīng)及配合，同時臨床觀察也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用這類藥物可以在一定程度上使ARDS患者獲益。

一項多中心的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)[21]，對于氧合指數(shù)＜150 mm Hg的危重ARDS患者，在給予常規(guī)機(jī)械輔助通氣(6～8 mL/kg潮氣量，PEEP＞5 cm H2O)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用或者不應(yīng)用阿曲庫銨治療，通過觀察患者住院期間及出院后90 d內(nèi)死亡情況(90 d病死率)評估阿曲庫銨在ARDS患者治療中的作用。研究結(jié)果顯示，阿曲庫銨治療組90 d病死率為31.6%，對照組為40.7%。雖然，兩者相比無統(tǒng)計學(xué)意義，但是短期應(yīng)用該類藥物對患者有一定的裨益。這可能與該類藥物有助于獲得更好的患者-輔助通氣協(xié)同，緩解機(jī)體呼吸肌費力，消除患者心理焦慮，降低機(jī)體代謝率及機(jī)體氧耗等因素有關(guān)。

目前，關(guān)于該類藥物在ARDS治療中的作用仍存在許多問題，例如其獲益機(jī)制、應(yīng)用何種藥物、治療時機(jī)、最佳治療劑量等，這都需要進(jìn)一步深入研究。

2.5血管擴(kuò)張劑應(yīng)用 由于ARDS患者均存在不同程度的肺動脈高壓、低氧血癥和右心功能不全，因此，緩解肺動脈高壓、改善低氧血癥的治療是不是能夠使ARDS患者獲益，針對這一想法，研究者們開展了一系列研究。

研究顯示，全身使用基于前列腺素的血管擴(kuò)張劑和西地那非常不利于改善氧合，且對ARDS無明確的治療效果[22-23]。然而，吸入性血管擴(kuò)張劑則可降低肺動脈壓力，有利于肺內(nèi)血流向充盈良好的肺組織分布，對ARDS患者有一定的益處，且其全身不良反應(yīng)不明顯。目前相關(guān)研究主要集中在吸入一氧化氮和吸入依前列醇方面。有學(xué)者將目前有關(guān)于吸入一氧化氮的研究進(jìn)行Meta分析[24]，結(jié)果顯示，雖然吸入一氧化氮未顯著降低ARDS患者病死率以及明顯縮短機(jī)械通氣治療時間，但吸入一氧化氮對改善氧合有一定的作用，能夠降低肺動脈壓力，且對全身動脈壓力無顯著影響。另外，有研究顯示吸入依前列醇和前列地爾也有類似血管擴(kuò)張劑樣作用，也可以改善氧合，降低肺內(nèi)高壓[25]。

3 小結(jié)

ARDS病情復(fù)雜，病死率高，臨床治療困難。即便是經(jīng)治療后存活的ARDS患者在后續(xù)5年隨訪中仍存在不同程度的運(yùn)動能力受損，其生活質(zhì)量明顯低于正常人，尤其是老年患者出院后更需要較多的醫(yī)療救護(hù)，耗費大量的醫(yī)療資源[26]。為了進(jìn)一步加深對ARDS本質(zhì)的了解，更好地探索有效的臨床治療措施，需要開展更為深入、更具規(guī)模的臨床實驗及研究。

[1]Rubenfeld GD，Caldwell E，Peabody E，et al.Incidence and outcomes of acute lung injury[J].N Engl J Med，2005，353(16):1685-1693.

[2]Greene R，Lind S，Jantsch H，et al.Pulmonary vascular obstruction in severe ARDS:angiographic alterations after i.v.fibrinolytic therapy[J].AJR Am J Roentgenol，1987，148(3):501-508.

[3]Nuckton TJ，Alonso JA，Kallet RH，et al.Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2002，346(17):1281-1286.

[4]Siddiki H，Kojicic M，Li G，et al.Bedside quantification of deadspace fraction using routine clinical data in patients with acute lung injury:Secondary analysis of two prospective trials[J].Crit Care，2010，14(4):R141.

[5]Squara P，Dhainaut JF，Artigas A，et al.Hemodynamic profile in severe ARDS:results of the European Collaborative ARDS Study[J].Intensive Care Med，1998，24(10):1018-1028.

[6]Vieillard-Baron A，Schmitt JM，Augarde R，et al.Acute cor pulmonale in acute respiratory distress syndrome submitted to protective ventilation:Incidence，clinical implications，and prognosis[J].Crit Care Med，2001，29(8):1551-1555.

[7]Bull TM，Clark B，McFann K，et al.Pulmonary vascular dysfunction is associated with poor outcomes in patients with acute lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，182(9):1123-1128.

[8]Tremblay LN，Slutsky AS.Ventilator-induced lung injury:from the bench to the bedside[J].Intensive Care Med，2006，32(1):24-33.

[9]Webb HH，Tierney DF.Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures.Protection by positive end-expiratory pressure[J].Am Rev Respir Dis，1974，110(5):556-565.

[10]Dreyfuss D，Soler P，Basset G，et al.High inflation pressure pulmonary edema.Respective effects of high airway pressure，high tidal volume，and positive end-expiratory pressure[J].Am Rev Respir Dis，1988，137(5):1159-1164.

[11]Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].N Engl J Med，2000，342(18):1301-1308.

[12]Parsons PE，Eisner MD，Thompson BT，et al.Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in patients with acute lung injury[J].Crit Care Med，2005，33(1):1-6.

[13]Meade MO，Cook DJ，Guyatt GH，et al.Ventilation strategy using low tidal volumes，recruitment maneuvers，and high positive endexpiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:A randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299(6):637-645.

[14]Mercat A，Richard JC，Vielle B，et al.Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299(6):646-655.

[15]Briel M，Meade M，Mercat A，et al.Higher vs lower positive endexpiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:Systematic review and meta-analysis[J].JAMA，2010，303(9):865-873.

[16]Dasenbrook EC，Needham DM，Brower RG，et al.Higher positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury:A systematic review and meta-analysis[J].Respir Care，2011，56(5):568-575.

[17]Imai Y，Nakagawa S，Ito Y，et al.Comparison of lung protection strategies using conventional and high-frequency oscillatory ventilation[J].J Appl Physiol，2001，91(4):1836-1844.

[18]Derdak S，Mehta S，Stewart TE，et al.High-frequency oscillatory ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults:A randomized，controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(6):801-808.

[19]Sud S，Sud M，F(xiàn)riedrich JO，et al.High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome(ARDS):systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2010，340:c2327.

[20]Peek GJ，Mugford M，Tiruvoipati R，et al.Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure(CESAR):a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet，2009，374(9698):1351-1363.

[21]Papazian L，F(xiàn)orel J，Gacouin A，et al.Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2010，363(12):1107-1116.

[22]Cornet AD，Hofstra JJ，Swart EL，et al.Sildenafil attenuates pulmonary arterial pressure but does not improve oxygenation during ARDS[J].Intensive Care Med，2010，36(5):758-764.

[23]Rossaint R，F(xiàn)alke KJ，López F，et al.Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，1993，328(6):399-405.

[24]Adhikari NK，Burns KE，F(xiàn)riedrich JO，et al.Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury:Systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2007，334(7597):779.

[25]Putensen C，H?rmann C，Kleinsasser A，et al.Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin E1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med，1998，157(6 Pt 1):1743-1747.

[26]Herridgr MS，Tansey CM，Matté A，et al.Functional Disability 5 Years after Acute Respiratory Distress Syndrome[J].N Engl J Med，2011，364(14):1293-1304.