原發(fā)性肝癌現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的研究進(jìn)展

黃贊松，仇儀英(綜述)，周喜漢(審校)

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化疾病研究所消化內(nèi)科，廣西百色533000)

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，肝癌70%～85%為肝細(xì)胞癌，在東亞、東南亞國家和我國發(fā)病率較高，在惡性腫瘤中居第六位，病死率在所有腫瘤中居第三位，僅次于肺癌和胃癌，據(jù)統(tǒng)計每年我國約有13萬人死于肝癌［1］。肝癌素有“癌中之王”的稱號，病程短、發(fā)展迅速、治療困難、病死率高，其標(biāo)化病死率為10.09/10萬，嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命，加強(qiáng)對其治療的研究具有重大意義［2］。目前肝癌的手術(shù)、介入、化學(xué)藥物、生物等治療取得較大進(jìn)展。

1 手術(shù)治療

1.1 肝切除術(shù) 手術(shù)切除仍是肝癌首選及最有效的治療方法，其適應(yīng)證包括:①一般情況好，無明顯心、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變。②肝功能正常，或僅有輕 度 損 害 (Child－Pugh A級)，或?yàn)锽級但經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到A級。③肝儲備功能基本正常。④無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤［3］。Huang 等［4］報道小肝癌手術(shù)切除治療5年生存率高達(dá)75.65%。上海中山醫(yī)院肝癌研究所報道了7566例肝癌外科治療的病例分析，其中接受肝切除治療的7164例患者術(shù)后3、5、10 年生存率分別為 56.29%、41.76%、26.70%;其中腫瘤直徑≤5 cm的小肝癌患者術(shù)后5、10年生存率分別為58.20%、38.47%;腫瘤直徑＞5 cm的大肝癌患者術(shù)后5、10年生存率分別為31.42%、20.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［5］。

肝切除術(shù)的預(yù)后主要取決于腫瘤分期及肝功能儲備情況。對于晚期肝癌，單純手術(shù)治療效果差，術(shù)后配合放化療等綜合治療措施是提高晚期肝癌患者生存率的關(guān)鍵。

1.2 肝移植治療 從理論上來講，肝移植治療是目前唯一的肝癌根治性方法。目前全國肝移植中心共有80家，平均每年開展肝移植超過2500例，至2012年1月肝移植累積例數(shù)達(dá)21 419例，我國每年肝移植受者總數(shù)的40%～50%為肝癌患者［6］。肝癌肝移植術(shù)前選擇合適的受體是保證療效、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。國外使用最多的肝癌肝移植有米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)［7］(單個腫瘤≤5 cm;最多3個腫瘤，且均≤3 cm)、加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)［8］(單個腫瘤＜6.5 cm;最多3個腫瘤，且均≤4.5 cm，累積腫瘤＜8 cm)，而國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要是在上述兩大國際標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大指征。肖朝輝等［9］報道135例原發(fā)性肝癌患者，Milan標(biāo)準(zhǔn)組、UCSF標(biāo)準(zhǔn)組患者肝移植術(shù)后1、2年總體生存率分別為97.0%、89.5% 和 95.1%、78.6%，超出 UCSF標(biāo)準(zhǔn)組術(shù)后1年總體生存率為71.4%，且無一例生存超過2年，Milan標(biāo)準(zhǔn)組生存率雖較UCSF標(biāo)準(zhǔn)組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均與超UCSF標(biāo)準(zhǔn)組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。張坤等［10］報道75例肝癌患者肝移植術(shù)后1、2、3年的總體生存率分別為86.6%、66.7%、53.3%，平均生存時間為25個月，其中符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)患者總體生存率明顯高于超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)患者。

盡管肝移植能達(dá)到根治性的治療目標(biāo)，但其實(shí)施受到不少因素影響，如供肝短缺、移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用大等，嚴(yán)重限制了肝移植的開展。

2 介入治療

2.1 經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù) 經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是當(dāng)前不能手術(shù)切除的中晚期肝癌非手術(shù)治療法中的首選方法。主要適應(yīng)證有:①原發(fā)性肝癌不能根治性切除且肝功能尚好，無門脈主干完全栓塞。②腫瘤體積≤70%全肝。③巨大原發(fā)性肝癌術(shù)前應(yīng)用使腫瘤縮小二期切除者。④姑息性控制腫瘤所致疼痛、出血及動靜脈瘺。⑤原發(fā)性肝癌切除后的預(yù)防性治療等［11］。陳國平等［12］報道 269例中晚期肝癌患者TACE術(shù)后6個月、1年生存率分別為92.2%、68.6%，最長生存時間 42個月。Kagawa等［13］報道腫瘤單發(fā)≤5 cm或≤3 cm，病灶數(shù)不超過3個，肝功能Child-Pugh A，無血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的107例肝癌患者，TACE聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療組(62 例)1、3、5 年生存率分別為100%、94.8%、64.6%，而手術(shù)治療組(55 例)為92.5%、82.7%、76.9%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為TACE結(jié)合RFA可顯著提高患者的生存率，且與手術(shù)治療效果相當(dāng)。但由于肝臟腫瘤的雙重血供、栓塞不徹底、肝癌易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，導(dǎo)致TACE對大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不能完全殺死，這使該療法的單一應(yīng)用受到較大限制。

2.2 瘤內(nèi)無水乙醇注射 其原理是利用高濃度酒精滲透腫瘤組織引起腫瘤細(xì)胞及其血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水、壞死和血小板聚集，使腫瘤內(nèi)部微血管栓塞，最終導(dǎo)致癌組織缺血凝固性壞死與纖維組織形成［14］。瘤內(nèi)乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)破壞組織的范圍≤3 cm，主要適用于3 cm以內(nèi)的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療［1］。有學(xué)者認(rèn)為，PEI多針、多點(diǎn)進(jìn)行反復(fù)多次注射可以達(dá)到較高的完全消融率，且不會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，可以作為早期巨大肝癌的一種有效治療方法［15］。Ebara等［16］報道單發(fā)，＜2 cm并肝功能Child-Pugh A的肝癌患者PEI術(shù)后5年生存率達(dá)74%。郭佳等［17］也報道接受PEI治療的600例小肝癌患者1、2、3年生存率分別為98.10%、82.04% 和 53.00%。

19世紀(jì)末，PEI逐漸被RFA所取代。但有報道，對于＜2 cm的肝癌患者，5年生存率較高，PEI可與RFA相媲美，且PEI能夠節(jié)約大量的能源［18］。

2.3 RFA 其原理是將射頻電極置于腫瘤組織，高頻電磁波激發(fā)組織離子振蕩、摩擦產(chǎn)熱從而使其脫水變性，主要適用于直徑＜3 cm、病灶數(shù)＜4個、無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，其腫瘤完全壞死率達(dá)90%以上［19］。意大利的一項(xiàng)研究表明，＜2 cm的肝癌患者RFA治療5年生存率高達(dá)70%，與手術(shù)切除相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［20］。王振等［21］認(rèn)為雖然RFA治療小肝癌無瘤生存率低于手術(shù)切除術(shù)，但其遠(yuǎn)期總體生存率與手術(shù)切除治療相近，且并發(fā)癥發(fā)生率低，可作為小肝癌的首選治療方法。RFA有可能引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，如對于＞2 cm的腫瘤，RFA可能導(dǎo)致腫瘤組織殘留，RFA會促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)及殘癌增殖［22］。

2.4 微波固化 其原理是將一根極微細(xì)的微波導(dǎo)絲拆入腫瘤內(nèi)，使導(dǎo)絲加熱(至少60℃)，從而產(chǎn)生足夠的微波能量使腫瘤細(xì)胞凝固壞死［23］。孫茂等［24］報道腫瘤單發(fā)＜3 cm的88例肝癌患者，分別接受手術(shù)(58例)和微波固化(microwave coagulation therapy，MCT)(30 例)治療，結(jié)果MCT 治療組的1、2、3 年生存率分別為91.0%、76.7%、69.7%，手術(shù)治療組為90.0%、82.9%、75.4%，認(rèn)為對于腫瘤 ＜3 cm，尤其是肝功能Child-Pugh C級、不能耐受手術(shù)治療，或腫瘤位于實(shí)質(zhì)內(nèi)靠近主要血管、膽管切除困難的患者，MCT具有與手術(shù)相同的療效，且并發(fā)癥少的特點(diǎn)。Boutros等［25］研究認(rèn)為，當(dāng)為達(dá)到更大的消融面積和(或)多發(fā)性病灶時，MCT較RAF更有優(yōu)勢，適用于肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌＞3 cm，不支持＜3 cm者，但MCT與其他消融技術(shù)一樣會伴隨較高的局部復(fù)發(fā)率。董寶瑋等［26］報道216例腫瘤≤5 cm的原發(fā)肝細(xì)胞肝癌患者M(jìn)CT治療后1、3、5年的累計復(fù)發(fā)率分別為 20.01%、39.57%、52.90%。

2.5 聚焦超聲消融 聚焦超聲消融利用超聲波可通過人體組織，并聚焦在特定靶區(qū)特性，單個超聲束不能引起明顯的穿透組織熱能，多個方向超聲束聚焦靶區(qū)達(dá)到足夠的強(qiáng)度，使焦點(diǎn)區(qū)域瞬間升溫＞60℃，繼而凝固性壞死，從而達(dá)到破壞病灶的目的［27］。Fukuda等［28］研究認(rèn)為當(dāng)腫瘤位置距離體表≤5 cm，屏蔽率在0%～30%時，較容易實(shí)現(xiàn)完全消融。Ng等［29］報道49例肝癌患者聚焦超聲消融治療后1年和3年生存率分別為87.7%和62.4%。Jin等［30］報道73例肝癌患者聚焦超聲消融聯(lián)合TACE治療，中位生存期為12個月，1、2、3年總體生存率分別為49.1%、18.8%、8.4%。

2.6 綜合序貫介入療法 由于單一的介入治療效果并不理想，國內(nèi)學(xué)者對肝癌采用了綜合序貫治療。袁愛力等［31］對36例原發(fā)性肝癌進(jìn)行綜合序貫治療與TACE治療對比分析，綜合序貫治療組的措施是TACE、B超引導(dǎo)下門靜脈栓塞化療，PEI、B超引導(dǎo)下門靜脈癌栓的無水乙醇注射治療、碘油及化療藥物肝內(nèi)直接注射，其他措施有免疫制劑及90Y玻璃微球肝內(nèi)注射等，以上治療序貫進(jìn)行。結(jié)果綜合治療組最長生存期34個月(存活)，半年生存率為87.5%，1年生存率56.2%;TACE組最長生存期29個月(死亡)，半年生存率60.0%，1年生存率20.4%，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，綜合序貫治療能提高介入療法對肝癌的療效。

3 化學(xué)藥物治療

目前認(rèn)為，對于沒有禁忌證的晚期肝癌患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于支持治療，其主要適應(yīng)于合并肝外轉(zhuǎn)移晚期患者;雖為局部病變，但不適合手術(shù)和TACE者及合并門靜脈主干癌栓者［3］。臨床上肝癌常用的化療藥有鉑類藥物順鉑、氟尿嘧啶及其衍生物，蒽環(huán)類藥物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羥基喜樹堿、卡鉑、絲裂霉素。近年來用于臨床的新藥有拓普替康、紫杉醇、草酸鉑、亞砷酸注射液和吉西他濱等。幾乎每一種化療藥物的出現(xiàn)都曾進(jìn)行過肝癌的臨床試驗(yàn)，但療效較差。一般單藥有效率＜10%，且毒性明顯，故目前多采取聯(lián)合化療方案和通過與各種治療方式綜合應(yīng)用達(dá)到相加或協(xié)同的效果。

4 放射治療

放療是肝癌治療的重要輔助療法之一。主要適用于全身狀況好、肝功能良好、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他原因不能手術(shù)的患者?，F(xiàn)代放射治療主要包括三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、強(qiáng)調(diào)適形放療、圖像引導(dǎo)的放射治療技術(shù)和質(zhì)子放療等，而主流發(fā)展是3DCRT。經(jīng)臨床研究，3DCRT或DCRT+TACE是目前高療效、低損傷的有效治療方法［32］。Sun等［33］報道84例腫瘤≥10 cm的肝癌患者3DCRT+TACE術(shù)后1、2、3年總體生存率分別為 55.4%、24.7%、15.4%。潘漢城［34］報道50例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為3DCRT+TACE組及TACE組，結(jié)果3DCRT+TACE組完全緩解8.0%，部分緩解為 64.0%，穩(wěn)定為 24.0%，進(jìn)展為4.0%，有效率為72.0%;單純TACE組完全緩解4.0%，部分緩解 36.0%，穩(wěn)定 36.0%，進(jìn)展 24.0%，有效率為40.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 生物治療

生物治療系利用和激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)對抗、抑制和殺滅癌細(xì)胞。主要包括免疫治療、基因治療、靶向治療等，其中值得一提的是分子靶向治療。

分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑，有效地干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控和密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果［35］。目前已有相關(guān)的藥物進(jìn)行研究，報道最多的是索拉菲尼。索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，通過抑制受體酪氨酸激酶干細(xì)胞因子受體、Fms因子激酶受體3、血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體以及Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，同時發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用，是首個被批準(zhǔn)用于治療晚期肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)藥物［36］。臨床實(shí)踐證明它能夠有效地阻止病情惡化，顯著延長晚期肝癌患者的生存時間。

6 結(jié)語

肝癌的治療研究一直是肝臟腫瘤研究的熱點(diǎn)。目前，影響肝癌療效的主要原因:①我國肝癌患者85%以上合并肝炎后肝硬化，影響患者的長期生存。②發(fā)病隱匿，多數(shù)患者就診時已至晚期，僅20%的患者可獲得手術(shù)治療機(jī)會。③術(shù)后容易復(fù)發(fā)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)60%以上。④易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移［37］。盡管肝癌治療存在多種困難，各種療法的療效仍不盡如人意，但早期肝癌的手術(shù)治療、中晚期肝癌的介入治療、綜合治療已取得較大的進(jìn)展。

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