黃體功能不健的發(fā)病機理研究

司晨君， 趙可寧

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)， 江蘇 南京 210029； 2.江蘇省中醫(yī)醫(yī)院， 江蘇 南京 210029)

黃體功能不健(LPD)是由Jone于1949年首次提出，是指黃體發(fā)育不良或過早退化，孕酮(P)分泌不足，或子宮內(nèi)膜對P反應(yīng)性降低而引起的分泌期子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩或停滯，或基質(zhì)和腺體發(fā)育不同步。是最常見而輕微的卵巢功能異常，可引起月經(jīng)不調(diào)，臨床上更多的是影響胚泡著床導(dǎo)致不孕或造成反復(fù)自然流產(chǎn)，古代醫(yī)籍無“黃體功能不健”這一病名，根據(jù)黃體功能不健致月經(jīng)頻發(fā)、經(jīng)前點滴出血、崩漏、不孕、反復(fù)早期流產(chǎn)等的臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“月經(jīng)不調(diào)”、“不孕”、“胎漏”、“滑胎”等病范疇。筆者現(xiàn)將中西醫(yī)關(guān)于黃體功能不健的發(fā)病機理綜述如下。

1 西醫(yī)學(xué)發(fā)病機理

1.1 垂體分泌促黃體生成素(LH)不典型 血清LH是維持黃體功能必不可少的蛋白激素，卵泡的破裂和轉(zhuǎn)變?yōu)辄S體取決于LH峰，而少量的LH持續(xù)性脈沖式釋放是維持黃體功能和孕酮分泌所必須的[1]。

1.2 血清泌乳素(PRL)增高 適當(dāng)?shù)腜RL水平是維持黃體正常功能的重要因素，但血中過高的PRL可以引起LPD，主要通過以下兩個途徑：①作用于下丘腦-垂體軸影響促性腺激素的釋放和分泌；② 直接抑制卵泡：卵巢濾泡組織培養(yǎng)表明，孕酮的產(chǎn)生前要有一定量的PRL，但過量的PRL反而對孕酮的分泌起抑制作用，可使黃體功能缺陷，另一方面，若PRL濃度過低也難以維持正常黃體功能[2]。

1.3 高雄激素血癥 Smith等[3]發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥患者黃體期縮短，體外實驗發(fā)現(xiàn)黃體不產(chǎn)生雄激素，當(dāng)少量雄激素存在時，孕激素產(chǎn)生減少。Gooren等發(fā)現(xiàn)外源性雄激素可以縮短女性Trans-sexual患者的黃體期而延長其卵泡期，認為LPD與雄激素過量有關(guān)。

1.4 卵泡發(fā)育不良和黃體形成缺陷 顧玲芬[4]應(yīng)用陰道B超連續(xù)監(jiān)測不孕癥患者76例，其中正常單卵泡排卵者48例(單卵泡組)，正常雙卵泡排卵者5例(雙卵泡組)，小卵泡排卵者14例(小卵泡組)，多囊卵巢排卵者3例(PCO組)，卵泡不破裂黃素化綜臺征排卵者6例(LUFS組)。結(jié)果單卵泡組子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩2例，黃體期過短5例，LPD的發(fā)生率為14.58%；雙卵泡組黃體功能均正常，小卵泡組子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩3例，黃體過短5例，發(fā)生率為57.14%；PCO組子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩1側(cè)，黃體期過短1例；LUFS組無子官內(nèi)膜發(fā)育遲緩，黃體期過短3例；后3種類型的LPD發(fā)生率為56.52%，與正常卵泡組比較，差異有顯著性(P<0.05)，提示黃體功能和卵泡的發(fā)育類型密切相關(guān)。

1.5 子宮內(nèi)膜ER、PR、bal-2和bax蛋白表達的紊亂 劉氏等[5]通過測定35例LDP患者和19例對照組子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、bcl-2和bax蛋白的表達、子宮內(nèi)膜凋亡指數(shù)，探討ER、PR、細胞凋亡在LPD患者子宮內(nèi)膜病變中的意義，結(jié)果顯示LDP組患者子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，間質(zhì)細胞ER和腺上皮細胞PR表達均較對照組高(P<0.05)；腺上皮細胞和間質(zhì)細胞bcl-2蛋白表達均較對照組高(P<0.01)，bax蛋白表達均較對照組高(P<0.05)。說明LDP患者月經(jīng)期子宮內(nèi)膜ER、PR的產(chǎn)生明顯紊亂，腺上皮細胞PR在分泌期不降，影響受精卵的著床，bal-2和bax蛋白表達的紊亂，造成LDP患者子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細胞細胞凋亡指數(shù)下降的后果，使子宮內(nèi)膜為著床準(zhǔn)備的局部免疫微環(huán)境受到破壞，這些都可能是造成不孕或流產(chǎn)的原因。

1.6 子宮動脈血流阻力增高 王氏等[6]通過LDP患者子宮血流阻力的測定，探索子宮動脈血流阻力變化與LDP的關(guān)系，結(jié)果顯示LPD組子宮動脈阻力明顯增高，其血流狀態(tài)與正常組有顯著性差異(P<0.05)，子宮動脈阻力增高，血流灌注減少，子宮內(nèi)膜增生程度低。在黃體期又不能受孕激素充分影響，使孕卵無法著床或著床后穩(wěn)定性差，無法完成正常妊娠。

1.7 子宮內(nèi)膜整合素β3表達缺陷 張媛等[7]應(yīng)用單克隆免疫組織化學(xué)技術(shù)對8例組織學(xué)診斷黃體功能不健全的不孕婦女和13例健康育齡婦女尿黃體生成激素(LH)峰出現(xiàn)后6～10 d子宮內(nèi)膜整合素β3的表達進行檢測。同時在掃描電鏡(SEM)下觀察2組著床期子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)特點。結(jié)果：LPD患者著床期子宮內(nèi)膜腺上皮整合素β3 表達缺失，低于正常對照組(P<0.01)；掃描電鏡下觀察LPD組子宮內(nèi)膜細胞胞膜轉(zhuǎn)換延遲，胞飲小泡發(fā)育滯后于正常對照組2 d以上。結(jié)論：LPD患者子宮內(nèi)膜組織學(xué)上的成熟延遲和整合素β3表達缺陷，延遲開放的著床窗和受損的內(nèi)膜容受性影響了胚泡的著床，是導(dǎo)致LPD不孕的重要原因。

1.8 腫瘤壞死因子的高表達 白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子a(TNF-α)參與卵泡發(fā)育、排卵、閉鎖、類固醇激素的合成以及黃體功能[8]。李氏[9]等通過對21例LDP患者排卵期血清及宮頸黏液中IL-1β的檢測以及卵泡發(fā)育的觀察，探討卵泡發(fā)育及生殖道局部細胞因子與LDP不孕的關(guān)系，從而進一步揭示LPD不孕發(fā)病機制中免疫因素；并與18例正常組作對照，結(jié)果：顯示排卵期LDP組血清IL-1β與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)，而宮頸黏液中IL-1β與對照組比較有顯著性差異(P<0.05)，且宮頸黏液中IL-1β與黃體中期血清孕酮呈負相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論：排卵期生殖道局部IL-1β的高表達，可能是LDP患者不孕的發(fā)病環(huán)節(jié)中的主要免疫因素之一，并可能間接地影響黃體發(fā)育，導(dǎo)致LDP。

1.9 免疫功能障礙 免疫功能障礙會引起機體的內(nèi)分泌紊亂，CD4、CD8為免疫調(diào)節(jié)的中心樞紐，兩者的微細平衡，決定免疫調(diào)節(jié)的發(fā)生與否及其發(fā)生的類型[10]。譚布珍[11]對LPD患者已孕組與未孕組的免疫功能進行回顧性分析示，CD4、CD8均值、CD4/CD8比值，2組患者有顯著性差異，提示CD4均值、CD4/CD8比值下降、CD8 上升可能是黃體功能不全久治不愈的重要原因之一。另外，武建國等[12]從人卵巢組織勻漿中提取卵巢抗原(AoAg)，發(fā)現(xiàn)與AoAg陽性患者表現(xiàn)為黃體功能不全者較多。

1.10 卵巢本身細胞改變 有研究表明卵巢自身細胞的改變與LPD的發(fā)病有關(guān)，例如有部分高PRL患者，卵巢活檢發(fā)現(xiàn)卵泡數(shù)量極少，也有部分過早絕經(jīng)患者，卵巢功能早衰，表明卵母細胞發(fā)生障礙，這類患者大多存在黃體功能不足。卵巢內(nèi)部還產(chǎn)生一些非甾體的黃體抑制物和黃體刺激物，它們控制著顆粒細胞轉(zhuǎn)化成黃體細胞的過程。由此證明，在黃體功能不健全的發(fā)病機理中，卵巢自身細胞改變也是其中原因之一[13]。

1.11 微量元素Zn、Cu的減少 實驗研究證明缺鋅對哺乳類動物生殖是不利的，可直接影響卵子的質(zhì)量，缺鋅或臨近缺鋅，可影響卵母細胞的成熟[14]；微量元素銅[15]具有抗生育的作用，銅離子抑制分泌期子宮內(nèi)膜細胞中堿性磷酸酶、碳酸酐酶及B透明質(zhì)酸酶的活動性，影響子宮內(nèi)膜的分泌反應(yīng)。

1.12 其它 有研究表明黃體功能不健還與運動因素、瘦素、藥物因素、植物神經(jīng)功能等也有相關(guān)性。

2 中醫(yī)學(xué)發(fā)病機理

2.1 腎虛為主 《內(nèi)經(jīng)》云：“腎主蟄，封藏之本，精之處也”?！澳I為先天之本，主生殖、藏精、系胞胎”，對于生殖系統(tǒng)和某些重要的內(nèi)分泌腺的活動和作用有重要的影響。故認為由腎虛導(dǎo)致的“腎氣一天癸一沖任一胞宮”生殖軸其生理功能紊亂是導(dǎo)致本病發(fā)生的主要原因?，F(xiàn)代醫(yī)家在腎虛的基礎(chǔ)上，又有各家觀點：(1)吳氏[16]認為“腎為先天之本，生精之臟”，為黃體期是陰充陽長，腎陽漸旺，胞宮溫暖待孕階段，腎陽不足，陰轉(zhuǎn)陽遲緩可致黃體功能不健，其病機為：腎陽不足、沖任虛損。(2)張氏[17]則根據(jù)中醫(yī)學(xué)“腎藏精，主生殖，任脈系于腎”、“婦人以血為本”、“精血同源”的理論，認為本病屬腎虛血少，肝失疏泄，氣血失和，沖任難以相資，故病機為腎虛肝郁(以腎陰虛為主)。(3)楊氏[18]認為黃體功能不健的發(fā)生與促性腺激素分泌不全有關(guān)，臨床上多以補腎為主要治療原則，但肝腎同源，兩者生理上互相滋生，病理上互相影響。正如《傅青主女科·種子》云：“其郁而不能成胎者，以肝木不舒，必下克脾土而致塞，帶脈之氣既塞，則胞胎之門必閉”，說明情志不暢是女子不孕的重要因素，故認為黃體功能不健的病機主要是：腎虛肝郁。(4)鄭氏[19]認為腎既主生殖，腎氣能滋發(fā)五臟，腎虛氣化無力，臟腑陰陽氣血的耗損，影響氣血的正常運行而致瘀。鑒于此病病程遷延，有“久病必虛，久病兼瘀”之說，腎虛瘀阻是發(fā)病的基礎(chǔ)。(5)夏氏[20]認為黃體不健的原因是由于經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽階段，轉(zhuǎn)陽不及，以致陽長不足，達不到高水平的重陽，而致黃體不健，臨床以腎陽虛夾有肝郁多見。

2.2 肝郁為主 《傅青主女科》曰：“婦人懷抱素惡，不能生子者，是肝氣郁結(jié)”，“女子以肝為先天”，說明女性生殖機能與肝的關(guān)系密切。肝郁則氣血失和，沖任難以相資，干擾腎軸功能。高氏[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)黃體功能不健不孕患者人格特征具有神經(jīng)質(zhì)傾向，患者大多有憂郁性情緒反應(yīng)，中醫(yī)辨證屬肝郁氣滯。楊洪偉等[22]在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，黃體功能不全中有相當(dāng)一部分患者的臨床癥狀以肝郁為主，從肝郁氣滯型、肝郁腎虛型、肝郁化熱型3型辨治取得較好療效。

2.3 其它 (1)氣滯血瘀因盆腔器質(zhì)性病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥、輸卵管阻塞、卵巢腫瘤、子宮肌瘤等氣滯血瘀的病變，均可影響卵巢血供，從而影響黃體功能，導(dǎo)致黃體功能不健。沈堅華[23]用活血化瘀法治療136例黃體功能不全患者取得良好療效。(2)氣虛精虧 劉昭陽[24]首次提出“氣虛精虧”的觀點，指出：由于排卵前期至排卵后期機體處于由陰轉(zhuǎn)陽、陽氣漸旺的重要生理階段，若氣虛精虧，則不能化生陽氣，一則化生無力(氣虛)，二則化生乏源(精虧)，陰精不足，陽氣不及，陰陽平衡失調(diào)(黃體不能正常發(fā)育)，沖任失固，終至月經(jīng)先期、不孕、胎漏。因而首次提出“氣虛精虧”是LPD的中醫(yī)學(xué)病機之一。

3 結(jié)語

目前雖然中西醫(yī)關(guān)于LPD的發(fā)病機理研究很多，但仍爭議很大，尚未達成一致的共識。西醫(yī)認為黃體功能不全與下丘腦一垂體一卵巢一子宮軸的任一環(huán)節(jié)失調(diào)有關(guān)，并從細胞因子等微觀方面進一步闡述了黃體功能不健的病機；傳統(tǒng)中醫(yī)并無黃體功能不健這一概念，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)黃體功能不全患者的臨床表現(xiàn)初步歸納出相應(yīng)證型和病因病機，現(xiàn)代藥理研究及實驗分析補充了中醫(yī)傳統(tǒng)的邏輯推理；由于LPD的病因是多方面的，故治療的效果同病因密切相關(guān)，因此對LPD的致病機理的研究對指導(dǎo)臨床具有重要意義。今后，從細胞因子、基因調(diào)節(jié)、免疫方面探討LPD的機理，并配合中藥藥理學(xué)進行相關(guān)的動物實驗研究，對于指導(dǎo)臨床診斷與治療是十分有價值的。筆者認為準(zhǔn)確定位LPD的發(fā)病機理需要引入更加科學(xué)、更加先進的研究手段，從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，從中西醫(yī)結(jié)合的途徑入手對本病進行深入探討，也許是今后進一步的研究方向，其對指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)。

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