T淋巴細胞及細胞因子與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機制的關(guān)系

李鳴婧 張曉陽

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，即過敏性鼻炎，是機體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾?。?］。AR的病因非常復(fù)雜，主要涉及過敏原(首先為吸入物，其次是食入物，塵螨、花粉最為常見);遺傳因素(患者體內(nèi)產(chǎn)生IgE抗體的能力高于正常人，家庭成員多有哮喘、蕁麻疹或藥物過敏史);環(huán)境因素(潮濕、冷熱變化、陽光刺激、大氣污染等);飲食營養(yǎng)因素(缺乏維生素、抗氧化活性食物減少、多價不飽和脂肪酸攝入不平衡)等［2］。

變應(yīng)性鼻炎屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)病過程可概括為致敏、發(fā)敏、效應(yīng)3個階段。當機體初次接觸變應(yīng)原，致使體內(nèi)Th2細胞致敏，輔助體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性IgE類抗體，這類抗體對同種細胞有高度親和力，能與血液中高表達IgE FcⅠ型受體的嗜堿性粒細胞、結(jié)締組織中的肥大細胞和活化的嗜酸性粒細胞相結(jié)合，使機體處于致敏狀態(tài)。當機體再次接觸此類變應(yīng)原后，變應(yīng)原與IgE致敏的嗜堿性粒細胞和肥大細胞表面結(jié)合，靶細胞通過表面IgE橋聯(lián)啟動機制而被激活，引起一系列酶促反應(yīng)，此為發(fā)敏階段。致敏細胞在酶促反應(yīng)過程中，會釋放一系列生物活性物質(zhì)，如組胺、白三烯、過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子、前列腺素、激肽釋放酶和緩激肽等，這些介質(zhì)作用于效應(yīng)組織可引起平滑肌收縮、腺體分泌增加、小血管擴張、毛細血管通透性增高、嗜酸性粒細胞增多和浸潤等，發(fā)生相應(yīng)的臨床癥狀，即為效應(yīng)階段，從而引起鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等臨床癥狀［3］。

AR病理過程中涉及多種免疫活性細胞和組織細胞，如抗原呈遞細胞(樹突細胞、巨噬細胞)、淋巴細胞(主要是T淋巴細胞)、效應(yīng)細胞(肥大細胞、嗜酸性粒細胞)等，這些細胞可以合成或釋放多種細胞因子與炎性介質(zhì)。目前AR具體的發(fā)病機制尚未完全明確，T淋巴細胞和細胞因子是近些年研究的主要著眼點。

一、輔助性T細胞(Th1/Th2)與AR

1986年Mosmann等［4］發(fā)現(xiàn)小鼠 CD4+T細胞按細胞因子產(chǎn)生的模式和生物功能可分為兩種不同的亞群，分別為1型輔助性 T細胞(type 1 helper T cells，Th1細胞)和2型輔助性T細胞(type 2 helper T cells，Th2細胞)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，人類Th細胞也存在類似的Th1與Th2細胞分類。Th1產(chǎn)生的細胞因子主要介導(dǎo)細胞免疫，Th2產(chǎn)生的細胞因子主要介導(dǎo)體液免疫，Th1和Th2細胞通過所分泌的細胞因子共同調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答過程，二者相互抑制，相互調(diào)節(jié)，保持動態(tài)平衡狀態(tài)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，參與維持機體的正常功能［5］。

Th1細胞主要分泌白細胞介素2(interlukin－2，IL－2)、干擾素 －γ(interferon－γ，IFN －γ)和腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor－β，TNF－β)等。其中IFN－γ是其特征因子，主要活化巨噬細胞，介導(dǎo)與細胞毒和局部炎性反應(yīng)有關(guān)的免疫應(yīng)答，主要參與細胞免疫反應(yīng)，并且能抑制Th2細胞的增殖［6］。IL－2主要的生物活性是促進T淋巴細胞和NK細胞的增殖，促進B細胞分化和抗體生成，體內(nèi)IL－2產(chǎn)生或表達異常與臨床變應(yīng)性疾病有密切關(guān)系［7］;TNF－β可與IL－2共同作用于B細胞來抑制IgE生成。微生物是Th1免疫反應(yīng)的主要刺激因素，巨噬細胞吞噬微生物后分泌IL－12，誘導(dǎo)Th1細胞和自然殺傷細胞(natural killer cell，NK cell)分泌 IFN － γ。

Th2細胞主要分泌 IL－4、IL－5、IL－6、IL－8、IL－9、IL－13與粒細胞集落刺激生物因子(GM－CSF)等細胞因子。其中IL－4是其特征因子，對啟動B淋巴細胞合成lgE起關(guān)鍵作用，從而促進體液免疫［8］。IL－5主要刺激嗜酸性粒細胞的發(fā)育、活化、浸潤，延長其存活時間［9］。IL－6不但對調(diào)節(jié)IgE免疫應(yīng)答具有重要作用，還可以上調(diào)黏附分子的表達，參與多種白細胞黏附與聚集，從而加強炎癥反應(yīng)［10］。IL－8是T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞的趨化因子，可趨化免疫炎性細胞在呼吸道內(nèi)的聚集，對特異和非特異的免疫反應(yīng)細胞具有強烈的趨化作用［11］。IL－9能促進嗜酸性粒細胞的浸潤，并加強Th2細胞反應(yīng)［12］。IL－13是誘導(dǎo)和激動IgE合成的細胞因子，有促進IgE合成的作用，并且介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，直接影響AR的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸［13］。

Th2型細胞的一個重要作用機制是生成IgE和形成以IgE為基礎(chǔ)的嗜酸性粒細胞與肥大細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，Th2細胞因子在氣道變態(tài)反應(yīng)疾病的免疫病因?qū)W中起著重要的作用。在健康人群中，Th1/Th2細胞間的比例保持著一種動態(tài)平衡，當機體受到異常抗原刺激時，這種平衡被破壞，Th2類細胞因子會過度表達，使Th1類細胞功能受到抑制，Th1類細胞因子減少，進而細胞免疫反應(yīng)減弱，即可引起異常的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致變應(yīng)性鼻炎等過敏性疾病的發(fā)生。

目前研究發(fā)現(xiàn)，原始T細胞分化成Th1細胞或Th2細胞過程受到許多因素的調(diào)控，抗原刺激機體時Th細胞所處局部微環(huán)境中旁分泌和自分泌的細胞因子種類和含量是影響Th細胞分化的關(guān)鍵因素。首先，Th1和Th2細胞免疫反應(yīng)間存在著制衡機制，即Th1細胞因子可下調(diào)Th2細胞，反之亦然［14］。白細胞介素12(interleukin－12，IL－12)由吞噬細胞及抗原呈遞細胞產(chǎn)生，是Th1細胞的調(diào)節(jié)因子，可直接抑制Th2型細胞因子IL－4、IL－5、IL－10等的生成和促進Th1型細胞因子IL－2的生成，明顯刺激外周血淋巴細胞、T細胞、NK細胞分泌IFN－γ，并促進抗原特異性T細胞的增殖，以及促進Th向Th1細胞分化［15］。姚俊等發(fā)現(xiàn)AR患者其IL－12和IFN－γ的含量較對照組顯著降低，表明AR的病理過程與IL－12和IFN－γ的表達下調(diào)有關(guān)，并證實了Th細胞分化偏移、Th2功能亢進是導(dǎo)致變應(yīng)性鼻炎的重要原因?？傊琁L－2、IL－12、IFN－γ等促進 Th細胞向Th1細胞分化，并抑制Th2細胞分化增殖;而IL－4、IL－5、IL－6對Th2細胞極化有重要的誘導(dǎo)作用，同樣也抑制Th1細胞增殖。其中參與Th細胞分化的多種細胞因子中，IL－12和IL－4對Th細胞分化起關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。

綜上可以看出，Th1/Th2細胞既可以分泌這些有不同作用的細胞因子，又可以因某些細胞因子而互相轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者經(jīng)鼻和舌下特異性免疫治療(SIT)后，血清中Th2類細胞活性受抑制，IL－4與IL－8分泌減少，進而IgE的產(chǎn)生和鼻局部EOS的浸潤降低，并且同時刺激了Th1細胞分泌IL－2及IFN－γ，證明了SIT能改善和糾正Th1/Th2細胞失衡狀態(tài)，進而表明調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞比例是治療過敏性疾病的一種有效途徑［11］。

二、調(diào)節(jié)性T細胞與AR

調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)是一種抑制性T細胞，可以協(xié)助抑制自身反應(yīng)性T細胞和外周樹突狀細胞，在早期的活化階段即可阻止向Th2的分化階段轉(zhuǎn)變，限制了針對抗原的氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)和過多的Th2反應(yīng)。

有一類Treg細胞即CD4+CD25+Treg是當前研究的熱點，它是調(diào)節(jié)性細胞的典型代表，CD4+CD25+Treg對Th2細胞所介導(dǎo)的呼吸道變應(yīng)性炎癥發(fā)揮強大的抑制作用。CD4+CD25+Treg通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，抑制抗原引起Th2細胞的分化而強化Th1細胞的活性，從而達到抑制變應(yīng)性疾病的發(fā)生。Foxp3是表達于CD4+CD25+Treg的特殊標志，決定了這類Treg的水平和功能。許多新近研究已經(jīng)檢測出了Foxp3和CD4+CD25+Treg在AR中的作用，大部分認為特異體質(zhì)的患者Foxp3和CD4+CD25+Treg減少。馬靖等通過實驗對比，小鼠AR模型組中Foxp3陽性細胞數(shù)明顯下降，Treg水平降低，不能有效抑制鼻Th2細胞反應(yīng)，提示Treg的減少可能是AR發(fā)生的原因之一。

三、Th17細胞與AR

在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機制中，雖然Th1/Th2細胞因子失衡學(xué)說得到了普遍認可，但是對于發(fā)病中各個環(huán)節(jié)的解釋，仍有不足。初始的CD4+T細胞即T輔助性細胞(Th)激活后，分化成不同譜系的效應(yīng)性Th亞群，每個亞群分泌獨特的細胞因子及產(chǎn)生不同的生物學(xué)功能。隨著分子生物學(xué)等前沿技術(shù)的發(fā)展，一種新的CD4+T細胞亞群被發(fā)現(xiàn)，它與Th1和Th2細胞的功能不同，被稱為Th17細胞，在介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病等發(fā)揮重要的作用。

Th17細胞產(chǎn)生IL－17、IL－17F以及IL－22等多種細胞因子，Th17細胞通過趨化因子把先天性免疫和適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來，在清除特定病原體和誘導(dǎo)免疫組織炎癥中發(fā)揮重要作用。IL－17是其最重要的效應(yīng)因子，是一種強大的前炎癥細胞因子，其受體在體內(nèi)廣泛表達，，刺激多種細胞產(chǎn)生IL－6、IL－8、粒細胞集落刺激因子(GM－CSF)等大量細胞、趨化因子產(chǎn)生協(xié)同炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織器官的炎性損傷。楊繼芳等發(fā)現(xiàn)AR患者中Th17細胞有明顯的表達，測定IL－17水平也明顯增高，從而證實了Th17細胞及其細胞因子IL－17在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程及臨床治療中有重要的作用。巴羅等發(fā)現(xiàn)AR患者鼻黏膜下嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞及部分腺體內(nèi)有IL－17表達，并推斷在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中IL－17亦有趨化嗜酸性粒細胞的作用。

Th17細胞與Treg細胞是兩種作用相反的細胞。Treg細胞在抑制組織炎癥反應(yīng)和平衡自身免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，而Th17細胞在炎癥過程中是高致病性的。促使CD4+T細胞分化為Th17細胞和Treg細胞的重要細胞因子為TGF－β:在TGF－β單獨作用下，活化的初始CD4+T細胞分化為Treg細胞，而在TGF－β和IL－6共同作用下，活化的初始CD4+T細胞分化為Th17細胞。

綜上所述，Th1和Th2細胞的相互制約，Treg細胞對Th1/Th2細胞的調(diào)控，Th1和Th2細胞因子對Th17的影響等，這些T淋巴細胞及其細胞因子之間的相互作用，使機體處于一種復(fù)雜而平衡的狀態(tài)。而變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程，主要涉及了T淋巴細胞與細胞因子間作用的失衡。

目前治療AR的藥物主要是通過抑制不同途徑介導(dǎo)釋放的組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)和抗組胺H1受體拮抗作用達到緩解癥狀的作用目的，主要作用在效應(yīng)階段，對致敏及發(fā)敏機制無影響。因此，對于暫時緩解癥狀有明顯的療效，但是遠期療效明顯不足，難以避免病情反復(fù)發(fā)作。從臨床需求來看，研發(fā)能夠作用于致敏及發(fā)敏階段的治療藥物，才是可能治愈此類疾病的希望所在。從現(xiàn)有的研究可以看出，Th1/Th2失衡仍在AR發(fā)病機制方面占主導(dǎo)地位，近年來醫(yī)學(xué)界對變應(yīng)性鼻炎的細胞分子關(guān)注度明顯提高，希望通過更多的實驗研究發(fā)現(xiàn)影響發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進一步探討Th1/Th2失衡、調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞機制及其相互關(guān)聯(lián)因素和細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)等，Th17和Treg細胞對Th1/Th2的調(diào)節(jié)作用，特別是Treg細胞協(xié)助抑制自身反應(yīng)性T細胞(特別是Th2)和外周樹突狀細胞的作用，顯示出它可能在抑制抗原呈遞和Th2所介導(dǎo)的呼吸道變應(yīng)性炎癥方面具有一定的前景，可能成為今后干預(yù)治療的新靶點。

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