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    二氟潑尼酯眼用乳液介紹

    2012-12-08 18:08:02時(shí)正媛張亞同胡欣
    藥品評價(jià) 2012年14期
    關(guān)鍵詞:眼用葡萄膜安慰劑

    時(shí)正媛,張亞同,胡欣*

    1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100730;2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院,遼寧 沈陽 110016

    眼科術(shù)后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國每年大約有500萬的眼外科手術(shù),其中主要是白內(nèi)障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進(jìn)的小切口技術(shù)和改善的晶狀體乳化法,術(shù)后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術(shù)創(chuàng)傷會改變血—房水屏障,導(dǎo)致房水內(nèi)蛋白質(zhì)泄漏。如果炎癥不及時(shí)處理,會干擾視力的恢復(fù),甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)[1,2]。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一,能否及時(shí)診治對視力預(yù)后影響極大[3-5]。因?yàn)榛颊叩陌l(fā)病情況很難預(yù)知,在美國術(shù)后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進(jìn)行局部防治。

    2008年6月23日,美國FDA批準(zhǔn)由Sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市,用于治療術(shù)后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強(qiáng)的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物,有強(qiáng)效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7,相對分子質(zhì)量為508.56,其結(jié)構(gòu)與其它皮質(zhì)激素類藥物相似,氟化在碳6位和碳9位,為有效部位[6]?,F(xiàn)對其作用機(jī)制、藥動學(xué)、臨床研究及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

    1 藥理學(xué)研究

    1.1 作用機(jī)制 許多種刺激因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)會延緩傷口愈合,皮質(zhì)激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應(yīng)的發(fā)生,減少與炎癥相關(guān)的浮腫,纖維素沉積,毛細(xì)管膨脹,白細(xì)胞遷移,毛細(xì)管增殖,成纖維細(xì)胞增殖,膠原沉淀和瘢痕形成。目前對眼用皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制還不明顯。但通常認(rèn)為,皮質(zhì)激素是通過誘導(dǎo)磷酸脂酶A2抑制劑發(fā)生作用的?;ㄉ南┧崾峭ㄟ^磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設(shè)認(rèn)為這些蛋白質(zhì)通過阻止炎癥介質(zhì)的共同前體花生四烯酸的釋放,來控制起作用的炎癥介質(zhì)如前列腺素和白細(xì)胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥,作為眼科用藥能快速有效地穿過角膜上皮。然后快速地去乙?;D(zhuǎn)化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB),是強(qiáng)活性的皮質(zhì)類固醇受體激動劑。這一活性成分會轉(zhuǎn)化為非活性代謝物[7]。

    與其他常用的甾體類眼藥不同的是,二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價(jià)銨是一種洗滌劑[8],通過乳化細(xì)胞膜脂質(zhì)體,破壞細(xì)胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩(wěn)定性,對角膜和結(jié)膜上皮有毒性作用,導(dǎo)致免疫性過敏反應(yīng)[9]。為避免這些不良反應(yīng)的發(fā)生,二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑,山梨酸對眼部組織的刺激和破壞小[10]。

    1.2 藥動學(xué) 臨床前藥代動力學(xué)和毒性研究表明,0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對眼部無毒性作用。臨床前對房水濃度的研究表明,乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后,二氟潑尼酯經(jīng)乙?;⒎植加诮悄ぃY(jié)膜,虹膜,睫狀體,房水,視網(wǎng)膜,脈絡(luò)膜,而在血液中沒有蓄積。

    此外,在葡萄膜炎和術(shù)后炎癥的動物實(shí)驗(yàn)中,通過改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強(qiáng)度。用于輕度炎癥時(shí),0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當(dāng),而用于重度炎癥時(shí),比倍他米松的效果更好。

    二氟潑尼酯在體內(nèi)去乙?;D(zhuǎn)化為一種活性代謝物,6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動學(xué)研究表明,經(jīng)眼連續(xù)給藥,藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴,每天4次給藥,連續(xù)7d后血漿中藥物濃度未能達(dá)到可檢測值(50ng/mL)。

    2 臨床研究

    在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的研究中[11],納入眼部手術(shù)的438例前房細(xì)胞2級或更高(大于10個細(xì)胞)的患者,單側(cè)眼手術(shù)后1天,每天給予二氟潑尼酯2或4次,每次1滴。對照眼用安慰劑,每天2或4次,持續(xù)給藥14d。然后有個14d劑量依次遞減期和7d安全性評價(jià)。評價(jià)結(jié)果的方法包括清除前房炎癥(0級,小于等于1個細(xì)胞),減少疼痛,并分析眼部不良反應(yīng)。

    在438例患者中,有111例接受二氟潑尼酯,每天2次,107例接受二氟潑尼酯每天4次,220例接受安慰劑每天2或4次。二氟潑尼酯的兩種給藥方案都可安全有效的減少眼科術(shù)后炎癥和疼痛,在術(shù)后第8d,采用0.05%二氟潑尼酯治療的兩組患者獲得0級炎癥的比例更高。在試驗(yàn)的第15d,每天2次治療組的56%的患者和每天4次治療組的63%的患者達(dá)到了0級炎癥,而安慰劑組僅有16%的患者達(dá)到了0級炎癥,兩治療組與安慰劑組比較的差異性是顯著的。

    所有研究組患者的平均眼內(nèi)壓在整個研究中始終保持在正常范圍內(nèi)。在兩治療組中,有3%的患者有眼內(nèi)壓(IOP)顯著增高(分別為基線上大于等于10mmHg和大于等于21mmHg),而安慰劑組為1%。在研究階段,必要時(shí)如給予溴莫尼定、噻嗎洛爾或多左胺等降低眼內(nèi)壓,研究階段沒有患者中斷治療。

    評估二氟潑尼酯用于人眼的實(shí)驗(yàn)還有2項(xiàng)Ⅰ期研究,3項(xiàng)Ⅱ期研究和2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,這些試驗(yàn)的主要目的是評價(jià)0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日2次或4次給藥,安慰劑作對照,治療眼外科手術(shù)后的炎癥和疼痛的安全性和有效性。在日本進(jìn)行的Ⅲ期研究表明,二氟潑尼酯與倍他米松的臨床利益相當(dāng)。該研究為一項(xiàng)14d多中心研究中,分別給藥4次/d二氟潑尼酯和倍他米松,在182例術(shù)后炎癥患者中,兩藥抗炎效果相當(dāng)。

    在一項(xiàng)研究中[12],納入136例眼葡萄膜炎的患者,其中55例全葡萄膜炎。研究中7d評價(jià)二氟潑尼酯比倍他米松更有效,而14d評價(jià)兩藥等效。有報(bào)道研究二氟潑尼酯用于治療嚴(yán)重的頑固性眼葡萄膜炎。研究中評價(jià)了18例患者,患有內(nèi)源性前葡萄膜炎和全葡萄膜炎,即前房高倍視野有≥50個細(xì)胞。0.1%倍他米松多于目標(biāo)適應(yīng)證的4次/d給藥時(shí),多數(shù)患者每天給藥8到12次,沒有得到滿意的效果。在二氟潑尼酯給藥組,4次/d給藥兩周,能有效減少前房細(xì)胞、閃光、總體跡象和癥狀評分。

    3 藥物相互作用

    在手術(shù)和術(shù)后可以使用抗生素,在試驗(yàn)前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要,可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術(shù)或術(shù)后,做眼底鏡檢時(shí),可用擴(kuò)瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過程如有升高,可經(jīng)研究者決定,給予降眼壓藥。

    4 不良反應(yīng)

    與糖皮質(zhì)激素類眼藥相關(guān)的副反應(yīng)包括:眼內(nèi)壓升高(可能會引起視神經(jīng)損害),視敏度和視野缺損,后囊下白內(nèi)障形成,續(xù)發(fā)眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染,并且會引發(fā)鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。

    臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率為5%~15%,包括角膜水腫,結(jié)膜和睫狀體的充血,目痛,畏光,后被膜渾濁,前房閃光,結(jié)膜水腫,眼瞼發(fā)炎。其他不良反應(yīng)包括視力敏銳度減退,點(diǎn)狀角膜炎,眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發(fā)生的幾率為1%~5%。有少于1%的受試者出現(xiàn)用藥部位不適或有刺激感,角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結(jié)痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應(yīng)的發(fā)生可能與手術(shù)的結(jié)果有關(guān)。

    總體上,治療組不良反應(yīng)癥狀比安慰劑組少。治療組無嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀,全身非眼科的不良反應(yīng)也很少。大多數(shù)全身癥狀都在少數(shù)患者中發(fā)生,均小于治療組人數(shù)的2%,只有便秘的發(fā)生率為總?cè)藬?shù)的2.1%。研究期間,安慰劑組中有1例患者死于中風(fēng),與用藥無關(guān)。

    5 小結(jié)

    綜上所述,0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每天4次給藥對眼部無毒性作用。與其他常用的甾體類眼藥相比,對眼部的刺激和傷害小,抗炎活性強(qiáng),具有良好的安全性和有效性。推薦用于眼科術(shù)后炎癥和疼痛。

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