論RAS系統(tǒng)降壓藥物對(duì)糖尿病腎病的積極作用

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 沈潔 陳歡

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，在歐美等國(guó)家已成為透析的第一位原因，也是糖尿病死亡的主要原因之一。糖尿病腎病是多因素作用的結(jié)果，其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且大量研究發(fā)現(xiàn)RAS系統(tǒng)的降壓藥物在糖尿病腎病治療上具有積極的降壓外的腎臟保護(hù)作用。因此，了解腎臟病理改變、RAS作用機(jī)制、RAS系統(tǒng)降壓藥物機(jī)制及作用，對(duì)糖尿病腎病防治具有重要意義。

糖尿病腎病病理改變

1.腎小球結(jié)構(gòu)改變

糖尿病腎病可出現(xiàn)腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、腎小球系膜增生和系膜基質(zhì)增多[1]。曾有專(zhuān)家證實(shí)1型糖尿病發(fā)病1.5～2年后，腎小球已有GBM增厚[3]；通過(guò)對(duì)23位尿蛋白陽(yáng)性并GBM增厚患者及45位2型糖尿病患者研究，F(xiàn)ernand[2]同樣認(rèn)為GBM增厚是糖尿病腎病最早出現(xiàn)的病理改變。GBM增厚的同時(shí)，腎小球另一特征性改變?yōu)槟I小球系膜增生和基質(zhì)增加，此情況一般發(fā)生在1型糖尿病起病后5～7年，并隨病程逐漸進(jìn)展為腎小球硬化[3]。此外，近年來(lái)大量研究顯示，足細(xì)胞損傷在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，糖尿病腎病中，足細(xì)胞發(fā)生足突增寬，同時(shí)伴有細(xì)胞密度和數(shù)目的減少[4]。White等[5]發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者腎組織中足細(xì)胞數(shù)量減少與蛋白尿之間存在有內(nèi)在聯(lián)系。

2.腎小管-間質(zhì)病理改變

糖尿病腎病早期出現(xiàn)腎小管基底膜增生及腎小管上皮細(xì)胞肥大，后期逐漸發(fā)生腎小管管腔擴(kuò)張，腎小管萎縮及腎小管間質(zhì)纖維化。Morrisey[6]細(xì)胞培養(yǎng)研究證明腎小管細(xì)胞早期病理改變是腎小管基底膜增生；1型糖尿病患者糖尿病腎病早期可見(jiàn)腎小管基底膜增生，原因之一是近曲小管細(xì)胞對(duì)Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，而Fuad[7]研究進(jìn)一步證實(shí)了腎小管基底膜增生與Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等累積有關(guān)。另外， Nengaard[8]對(duì)糖尿病鼠研究表明腎小管上皮細(xì)胞肥大參與腎小管早期病理變化。當(dāng)病情進(jìn)展到晚期時(shí)，腎臟出現(xiàn)腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，可能的原因包括上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積。

3.腎臟血管病變

腎臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈內(nèi)膜下發(fā)生大量纖維蛋白原、免疫球蛋白、白蛋白等血漿蛋白滲入，動(dòng)脈血管壁原有的平滑肌被取代，出現(xiàn)玻璃樣變，血管彈性明顯減小，導(dǎo)致腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，促進(jìn)腎小球硬化[2]。另外腎臟微血管同樣出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，腎病早期，微血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、肥大，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致血栓形成，血管官腔部分或完全閉塞，而后出現(xiàn)微血管瘤[9]。腎臟微血管上述損害直接導(dǎo)致新生血管生成，Nyengaard[10]采用體視覺(jué)和病理技術(shù)，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的腎臟毛細(xì)血管數(shù)目、表面積、長(zhǎng)度增加，并且認(rèn)為早期腎臟高灌注、高濾過(guò)與毛細(xì)血管長(zhǎng)度及新生血管有關(guān)。

RAS系統(tǒng)激活對(duì)腎臟的損害機(jī)制

經(jīng)典的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外液體容量、水鈉平衡和心血管活性保持各器官灌注。經(jīng)典RAS激活后，血漿中AngⅡ可以收縮腎小球出球和入球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管靜水壓升高，引起系膜細(xì)胞收縮，改變腎小球?yàn)V過(guò)面積和超濾系數(shù)，從而影響腎小球血液動(dòng)力學(xué)及大分子物質(zhì)濾過(guò)情況。但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)除了經(jīng)典的RAS外，腎臟等組織存在局部RAS，局部RAS被過(guò)度激活，同樣會(huì)引起腎臟的病理生理改變，引起腎小球血液動(dòng)力學(xué)改變、大分子濾過(guò)等腎臟損害，其中糖基化產(chǎn)物可以激活局部RAS[11]。RAS系統(tǒng)的生物活性肽為血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ、AngⅡ)，AngⅡ的許多經(jīng)典生物學(xué)作用都是通過(guò)血管將張素Ⅱ受體1(AT1R)介導(dǎo)的，AT1在腎臟中分布廣泛，出球、入球小動(dòng)脈，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞就有AT1R的表達(dá)。大部分研究證明高血壓、高血糖腎臟局部的AngⅡ會(huì)增加，進(jìn)而引起一系列腎臟病理變化。

1.AngⅡ與炎癥因子

AngⅡ能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞分泌TGF-β、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ及單核細(xì)胞趨化蛋白1等細(xì)胞因子[12]，TGF-β不僅可以抑制小管細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，還可誘導(dǎo)小管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞[13]，同時(shí)可以促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖及系膜基質(zhì)增多[14]。IL-8可趨化并活化多形核白細(xì)胞，使其釋放溶酶體酶，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷；另有研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)足細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增加TGF-β促足細(xì)胞脫落或凋亡作用；單核細(xì)胞趨化蛋白1亦可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和激活單核細(xì)胞的雙重功能，進(jìn)一步激化炎癥反應(yīng)[15]，加重腎臟損傷。

2.AngⅡ與細(xì)胞外基質(zhì)

DN腎臟病理改變過(guò)程中包括ECM的沉積，ECM的合成增加和降解減少，都可以促進(jìn)腎小球的進(jìn)行性硬化，甚至后者的作用更大，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組Zn2+依賴(lài)性蛋白降解酶，在生理狀態(tài)下，這種酶幾乎可以降解所有的ECM，包括Ⅳ型膠原蛋白、Ⅵ型膠原蛋白、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等。 AngⅡ可以上調(diào)近端小管上皮細(xì)胞的金屬蛋白酶組織抑制因子，使MMPs生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，有報(bào)道與蛋白激酶C介導(dǎo)有關(guān)[16]。AngⅡ也可上調(diào)TGF-β表達(dá)，促進(jìn)各種細(xì)胞(系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞)增生，刺激細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑、金屬蛋白抑制因子增加，使細(xì)胞外基質(zhì)分解速度下降[17]，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)累積，促進(jìn)腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化。

3.AngⅡ與細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)

細(xì)胞內(nèi)活性氧是代謝過(guò)程中產(chǎn)生一系列活性氧簇，包括： O2-、H2O2及H2O、 OH等。正常情況下，細(xì)胞代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生有害的氧自由基，但機(jī)體的防御體系限制了氧自由基水平及其對(duì)細(xì)胞的損害，使氧自由基的產(chǎn)生和消除相互平衡。高血糖、高血壓會(huì)破壞這種平衡，具體機(jī)制尚不十分清楚。腎臟的ROS增多部分由RAS的不適當(dāng)激活所致，Pritmohinder[18]研究報(bào)道，延長(zhǎng)糖尿病鼠AngⅡ注射時(shí)間，腎臟NADPH氧化酶上調(diào)，使NADPH氧化而產(chǎn)生氧自由基，而使血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球足細(xì)胞損害。Kedziora[19]用ACEI和血管緊張素I型受體拮抗劑處理糖尿病腎病大鼠，發(fā)現(xiàn)在未引起血糖變化的情況下，可使腎臟組織內(nèi)過(guò)氧化氫酶和銅、鋅超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平升高，反證了AngⅡ?qū)C(jī)體清除活性氧自由基的影響。

RAS系統(tǒng)降壓藥物腎臟保護(hù)作用

RAS系統(tǒng)降壓藥物包括兩類(lèi)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。ACEI類(lèi)藥物主要機(jī)制是通過(guò)與競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I，減少血管緊張素Ⅱ的生成。ARB類(lèi)藥物通過(guò)與AT1R結(jié)合，阻斷AngⅡ與AT1R結(jié)合產(chǎn)生的生物效應(yīng)。

自1977年Ondetti等開(kāi)發(fā)第1個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)卡托普利以來(lái)，到目前已研制了80多個(gè)新的衍生物，其中20多個(gè)已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，ACE1分為3類(lèi)：①巰基類(lèi)：代表藥有卡托普利，通過(guò)腎臟代謝；②磷?；?lèi)：以福辛普利為代表，具有肝腎雙重消除途徑；③羧基類(lèi)：有依那普利、西拉普利、培哚普利等，主要是通過(guò)腎臟代謝，部分通過(guò)肝臟代謝。

AT1受體拮抗劑：①聯(lián)苯四氮唑類(lèi)，包括氯沙坦(1osartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、伊貝沙坦(irbesartan)等；②非聯(lián)苯四氮唑類(lèi)，包括依普羅沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)。此類(lèi)藥物與AT1R親和力較高，而對(duì)AT2R受體或其他類(lèi)型受體幾乎不結(jié)合。

ACEI作用于腎素一血管緊張素系統(tǒng)，通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素I向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，減少AngⅡ參與引起的血管收縮作用，降低腎小球球內(nèi)高壓；而ARB則阻斷AT1R受體效應(yīng)引起的血管收縮作用，發(fā)揮同樣效果；ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，減少腎小球囊內(nèi)壓，可以改善腎小球率過(guò)濾、尿蛋白。Anderson等[20]通過(guò)對(duì)大鼠腎臟病模型研究發(fā)現(xiàn)，ACEI治療組有降低腎小球毛細(xì)血管壓及延緩腎臟病進(jìn)展的作用。Lafayette[21]首先在5/6腎切除模型中證實(shí)，氯沙坦可降低腎小球跨毛細(xì)血管壓，減少尿蛋白。Mackenzie也在5/6腎切除鼠模型中應(yīng)用坎地沙坦，發(fā)現(xiàn)能有效降低系統(tǒng)血壓和腎小球毛細(xì)血管高壓，并緩解蛋白尿。

AngⅡ引起系膜細(xì)胞收縮，改變腎小球?yàn)V過(guò)面積和超濾系數(shù)，ACEI及ARB阻斷該效應(yīng)，減少尿蛋白濾過(guò)。張承巍等[22]研究表明系膜細(xì)胞受AngⅡ刺激時(shí)出現(xiàn)收縮。

ACEI與ARB抑制系膜細(xì)胞細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，還可以減少腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞凋亡，防治腎臟損害。

大量研究表明，RAS系統(tǒng)阻斷劑可以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子產(chǎn)生，延緩腎小球的纖維化，給予糖尿病大鼠厄貝沙坦干預(yù)后，腎臟纖維化明顯減輕，且大劑量厄貝沙坦效果尤其顯著[23,24]。另有研究發(fā)現(xiàn)培哚普利可以通過(guò)下調(diào)腎臟局部TGF-β表達(dá)而改善腎小管基底膜厚度，延緩腎小管細(xì)胞的凋亡[25]。接受氯沙處理的大鼠腎臟硬化明顯好轉(zhuǎn)，緣于氯沙坦使TGF-β減少，局部金屬蛋白酶表達(dá)增加，進(jìn)而加速分解I型及Ⅳ型膠原蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)累積減輕[26]。也有研究，予糖尿病大鼠厄貝沙坦干預(yù)后，腎臟TGF-β1mRNA的表達(dá)顯著降低，α3、β1整合素mRNA的表達(dá)升高，足細(xì)胞密度增加，蛋白尿減少；趨化蛋白1、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子及炎癥因子，減輕各細(xì)胞因子、炎癥因子相互作用所致的腎臟損害[27]。

RAS系統(tǒng)阻斷藥物可以使細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生、清除達(dá)到平衡，以免ROS損害腎小球足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞。Maristela[28]研究證明喹那普利、坎地沙坦可以減少糖尿病腎臟NADPH氧化酶、增加腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成酶，使細(xì)胞內(nèi)活性氧生成減少，達(dá)到腎臟保護(hù)作用。Akihiro[29]認(rèn)為ROS促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)展，ARB或ACEI間接抑制NADPH氧化酶，增加得NADPH對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

RAS降壓系統(tǒng)藥物臨床應(yīng)用

除大量基礎(chǔ)研究外，同樣許多臨床研究也證實(shí)AECI和ARB具有降壓外腎臟保護(hù)作用，大型的臨床研究包括CSG研究、早期糖尿病腎病的IRMA2研究、MARVAL研究以及晚期糖尿病腎病的RENAAL研究、IDNT研究。緣于RAS系統(tǒng)降壓藥物腎臟保護(hù)作用，近年《ADA糖尿病腎病指南》、《NKF腎病指南》、《ASH高血壓指南》規(guī)定高血壓伴糖尿病、糖尿病腎病首選ACEI和ARB降血壓，如果ARB或ACEI藥物無(wú)法達(dá)到目標(biāo)血壓時(shí)，再聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑或鈣離子拮抗劑降血壓。

1.糖尿病患者ARB或ACEI的應(yīng)用

RAS系統(tǒng)降壓藥物啟用時(shí)機(jī)：《ADA糖尿病腎病指南》、《NKF腎病指南》、《ASH高血壓指南》規(guī)定糖尿病患者一旦伴有高血壓或尿微量白蛋白，即刻選用ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓，減少尿微量白蛋白，強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用ARB與ACEI類(lèi)藥物，防治腎病進(jìn)展?！禞NC7指南》同時(shí)定義糖尿病或腎病患者血壓超過(guò)130/80mmHg，也為高血壓；《ADA糖尿病指南》指出該類(lèi)患者通過(guò)生活干預(yù)無(wú)法將血壓控制在130/80mmHg水平以下，需要開(kāi)始ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓，早期開(kāi)始延緩腎病發(fā)生、發(fā)展。

《NKF指南》提出：對(duì)于正常血壓、正常尿蛋白的糖尿病患者，不推薦ACEI或ARB作為糖尿病腎病早期預(yù)防用藥。有一研究持續(xù)了4～5年，為該觀點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)；該研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于正常血壓、正常尿蛋白的1型糖尿病患者，RAS系統(tǒng)阻斷藥物并不能防止微量白蛋白尿和腎小球硬化(活檢評(píng)估)的發(fā)生[30,31]。

《NKF指南》同時(shí)提出：對(duì)于血壓正常、尿微量白蛋白/肌酐≥30mg/g的患者，仍建議使用ARB或ACEI，盡管關(guān)于該方面的研究幾乎沒(méi)有。

2.糖尿病腎病RAS系統(tǒng)降壓藥物的劑量

降壓所用劑量與腎臟保護(hù)作用劑量常不同，后者需要的量要大。因?yàn)槟I臟組織AngⅡ的濃度遠(yuǎn)大于循環(huán)中的濃度，約60～100倍，只有大劑量的RAS阻斷藥物才可以有效抑制局部AngⅡ的效應(yīng)。IRMA2[32]研究中尿白蛋白排泄率在厄貝沙坦300mg組顯著低于厄貝沙坦組150mg組，說(shuō)明厄貝沙坦腎臟保護(hù)作用具有劑量依賴(lài)性，另外，IRMA2研究中，133位患者結(jié)束了2年的治療后，停藥1個(gè)月觀察發(fā)現(xiàn)，只有厄貝沙坦300mg組仍然持續(xù)降低尿白蛋白排泄率45%，這表明只有大劑量厄貝沙坦具有長(zhǎng)期腎臟保護(hù)作用。MARVAL研究[33]顯示纈沙坦降蛋白尿效應(yīng)，且成劑量依賴(lài)性，纈沙坦160mg(雙倍的初始劑量)具有更好的效果。盡管上述研究表明大劑量藥物的獲益，但是腎臟保護(hù)所需的劑量到底是多大，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。使用過(guò)程中必須遵守逐漸加量原則，并認(rèn)真選擇治療對(duì)象，比如老年人、血容量不足患者、腎功能不全患者。

3.腎功能不全時(shí)ARB或ACEI的應(yīng)用

以前認(rèn)為CKD患者血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)時(shí)即不能應(yīng)用ACEI及ARB，因?yàn)镽AS系統(tǒng)降壓藥擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)壓減小，濾過(guò)率下降，血清肌酐因清除減少而升高。然而，2006年侯凡凡[34]等發(fā)表的ESBARI試驗(yàn)顯示，血清肌酐>265μmol/L時(shí)用貝那普利仍能有效延緩腎損害進(jìn)展，血清肌酐在266～442μmol/L的慢性腎臟病患者仍可產(chǎn)生明顯的腎臟保護(hù)作用，患者服藥后的不良反應(yīng)亦未明顯增加，并證實(shí)在密切觀察的情況下，血清肌酐升高的患者仍可使用ACEI。盡管如此，但腎臟排鉀能力下降，易出現(xiàn)高血鉀，臨床醫(yī)生必須監(jiān)測(cè)這些患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、腎功能及血電解質(zhì)。

小 結(jié)

RAS系統(tǒng)降壓可以抑制AngⅡ效應(yīng)，起到降壓保護(hù)靶器官作用，在高血壓、心力衰竭、糖尿病、腎病等的治療中發(fā)揮了重要的作用，但各種RAS系統(tǒng)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)各具特點(diǎn)，使用過(guò)程注意給藥時(shí)間、劑量、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等情況。

[1]Fioretto P, Bruseghin M, Barzon I, et al.Diabetic nephropathy: An update on renal structure[J].International Congress Series, 2007,1303: 51-59.

[2]Lai FMM, Szeto CC, Choi PCL, et al.Isolate diffuse thickening of glomerular capillary basement membrane: a renal lesion in prediabetes?[J].Modern Pathology, 2004, 17: 1506-1512.

[3]Fioretto P, Steffes MW, Mauer M.Glomerular structure in nonproteinuric insulin-dependent diabetic patients with various levels of albuminuria[J].Diabetes, 1994, 43: 1358-1364.

[4]Lerco MM, Macedo CS, Silva RJ, et a1.The of podocyte and slit diaphragm is decreased in experimental diabetic nephropathy[J].Acta Cjr Bras, 2006, 21(2): 87-91.

[5]White KE, Bilous Rw, Marshall SM, et a1.Podocyte number in normotensive type l diabetic patients with albuminuria[J].Diabetes,2002, 5l(10): 3083-3089.

[6]Morrisey K, Steadman R, Williams JD, et al.Renal proximal tubular cell fi bronectin accumulation in response to glucose is polyol pathway dependent[J].Kidney Int, 1999, 55( 1): 160-167.

[7]Brito P, Fioretto L, Drummond P, et al.Proximal tubular basement membrane width in insulin-dependent diabetesmellitus[J].Kidney International, 1998, 53(3): 754-761.

[8]Ziyadeh FN.Renal tubular basement membrane and collagen type IV in diabetes mellitus[J].Kidney International ,1993, 43: 114-120.

[9]Nengaard JR, Nyengaard JR, Flyvbjerg A, et al.The impact of renal growth, regression and regrowth in experimental diabetes mellitus on number and size of proximal and distal tubular cells in the rat kidney[J].Diabetologia, 1993, 36(11): 1126-1131.

[10]汪艷,王朝暉,李曉衛(wèi),等.Fgl-2凝血酶原酶介導(dǎo)的微血栓形成在2型糖尿病大鼠腎臟損害中的作用[J].微循環(huán)雜志, 2008, 18(3): 12-15.

[11]劉帥,沈潔,唐杰龍,等.早期應(yīng)用氨基胍對(duì)糖尿病大鼠循環(huán)及腎臟血管緊張素Ⅱ水平的影響[J].中國(guó)病理生理雜志, 2010, 26(2): 262-265.

[12]Nyengarrd JR, Rasch R.The impact of experiental diabetes mellitus in rats on gomerular capillary number and sizes[J].Diabetologia, 1993,36: 189-194.

[13]Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT, et al.Angiotensin II induces monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells[J].Circ Res, 1998, 83: 952.

[14]Fan JM, Ng YY, Hill PA , et al.Transforming growth factor-beta regulates tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in vitro[J].Kidney Int , 1999, 56 (4): 1455-1467.

[15]林文生,張農(nóng),張頌文,等.TGF-β1對(duì)大鼠系膜細(xì)胞增殖和纖溶酶原激活物及其抑制劑表達(dá)的影響[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版), 2001, 5,28(3): 213-215.

[16]周鋒,陳香美,王小丹,等.介導(dǎo)血管緊張素II上調(diào)近端腎小管上皮細(xì)胞金屬蛋白酶組織抑制劑1表達(dá)的信號(hào)分子研究[J].中華腎臟病雜志, 2003, 19(3): 151-155.

[17]Wolf G.Angiotensin 2 as a mediator of tubulointerstitial injury[J].Nephrol Dial transplant, 2000, 15: 61-63.

[18]Pritmohinder S, Gill, Christopher S, Wilcox.NADPH Oxidases in the Kidney[J].Antioxidants & Redox Signaling, 2006, 8(9&10): 1597-1607.

[19]Kedziora-Kornatowska K.Effect of angiotensin convertase inhibitors and AT1 angiotensin receptor antagonists on the development of oxidative stress in the kidney of diabetic rats[J].Clinica Chimiea Acta,1999, 287: 19-27.

[20]Anderson S, Rennke HG, Brenner BM.Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat[J].J Clin Invest,1986, (77): 1993-2000.

[21]Lafayette RA, Mayer G, Park SK, et al.Angiotensin II receptor blockade limits glomerular injury in rats with reduced renal mass[J].J Clin Invest, 1992, 9, 90(3): 766-771.

[22]張承巍,王禹宵,冷蕾.蛋白激酶C在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞收縮中的作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2011, 11(19): 3636-3638.

[23]沈潔,胡園園,朱艷,等.厄貝沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎臟骨橋蛋白表達(dá)及腎纖維化的影響[J].中華腎臟病雜志, 2012, 28(1): 47-51.

[24]唐杰龍,沈潔,劉帥,等.厄貝沙坦對(duì)糖尿病大鼠早期腎臟組織結(jié)構(gòu)影響的劑量相關(guān)性初探[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 30(5): 1066-1071.

[25]Tuncdemir M, Ozturk M.The effects of ACE inhibitor and angiotensin receptor blocker on clusterin and apoptosis in the kidney tissue of streptozotocin-diabetic rats[J].J Mol Hist, 2008, 39: 605-616.

[26]Ots M, Mackenzie HS, Troy JL, et al.Regression of Renal Vascular and Glomerular Fibrosis: Role of Angiotensin II Receptor Antagonism and Matrix Metalloproteinases[J].JASN February 1, 1998, 9(2): 224-230.

[27]朱艷,沈潔,胡園園,等.糖尿病大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與α3、β1整合素的相關(guān)分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 6(31): 1069-1062.

[28]Onozato ML, Tojo A, Goto A, et al.Oxidative stress and nitric oxide synthase in rat diabetic nephropathy: Effects of ACEI and ARB[J].Kidney International, 2002, 61, 186-194.

[29]Tojo A, Asaba K, Onozato ML, et al.Suppressing renal NADPH oxidase to treat diabetic nephropathy, 2007, 11(8): 1011-1018.

[30]Bilous R, Chaturvedi N, Sjolie AK, et al.Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials[J].Ann Intern Med, 2009, 151: 11-20.

[31]Mauer M, Zinman B, Gardiner R, et al.Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes[J].N Engl J Med, 2009, 361: 40-51.

[32]Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al.The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med, 2001, 345(12): 870-878.

[33]Viberti G, Nigel M.Microalbuminuria Reduction With Valsartan in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus[J].Circulation, 2002, 106: 672-678.

[34]Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al.Effi cacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insuffi ciency[J].N Engl J Med, 2006, 12,354(2): 131-140.