與磺胺類抗菌藥過(guò)敏有關(guān)的交叉過(guò)敏

郝建陽(yáng)，陳瑞玲

1、北京市仁和醫(yī)院藥劑科，北京 102600；2、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京100050

磺胺類抗菌藥為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速，有的能通過(guò)血腦屏障滲入腦脊液，較為穩(wěn)定、不易變質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)[1]，但副作用較多，其中以過(guò)敏反應(yīng)和腎損害最常見(jiàn)。以后隨著各類抗生素及合成抗菌藥的問(wèn)世，磺胺類抗菌藥的治療地位逐漸被取代，醫(yī)師對(duì)這類藥物處方逐漸減少，因此許多醫(yī)師常忽略詢問(wèn)患者的磺胺藥過(guò)敏史，但需要注意的是，多種藥物與磺胺類抗菌藥結(jié)構(gòu)相似，可能與之存在交叉過(guò)敏反應(yīng)。因此，忽視患者磺胺類抗菌藥過(guò)敏史可能不利于多種藥物的安全使用。

1 磺胺類過(guò)敏反應(yīng)

我們常說(shuō)的磺胺過(guò)敏主要是指對(duì)磺胺類抗菌藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)屬磺酰芳胺類(sulfonylarylamines)，即磺酰氨基與帶有N4伯胺基的苯環(huán)相連。其實(shí)任何含有磺酰氨基(-SO2NH2)的化合物都可以稱之為磺胺藥物[2]，其特征是都有一個(gè)直接與苯環(huán)連接的二氧化硫和含氮結(jié)構(gòu)基團(tuán)，含有此類基團(tuán)的藥物和磺胺類抗菌藥之間可能存在交叉過(guò)敏反應(yīng)?；前奉愡^(guò)敏反應(yīng)主要有兩型：一種是由IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，一般是在接觸藥物后的1～3d內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜過(guò)敏反應(yīng)，紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫癜甚至剝脫性皮炎，光敏性皮炎、濕疹等，尤其是再次接觸致敏藥物時(shí)也可能發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)如血管性水腫、過(guò)敏性休克等。另一種是由毒性代謝物引起的反應(yīng)，通常在患者使用藥物后的7～14 d，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死(低于0.1%)，伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等。

2 磺胺類藥物分類

磺胺類藥物主要有以下幾類，在這些藥品的說(shuō)明書(shū)中一般都規(guī)定為“磺胺類藥過(guò)敏者禁忌使用”。

2.1 磺胺類抗菌藥 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶等，包括口服和注射劑。像磺胺醋酰鈉滴眼液、磺胺嘧啶銀軟膏等外用磺胺類抗菌藥也有此禁忌證的規(guī)定。

2.2利尿劑 噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪，非噻嗪類如吲達(dá)帕胺，袢利尿藥如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等，為氨苯磺胺的衍生物，結(jié)構(gòu)中含有磺酰氨基。吲達(dá)帕胺和托拉塞米說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定“磺胺類藥過(guò)敏者禁忌使用”，其余三個(gè)藥說(shuō)明書(shū)警告“和磺胺類藥有交叉過(guò)敏的可能”，提示如果對(duì)磺胺類藥物有過(guò)敏的患者使用這些藥物也有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。王志剛[3]報(bào)道一例磺胺藥物過(guò)敏患者用呋塞米注射液3d后出現(xiàn)周身散在暗紅色斑丘疹，部分區(qū)域有水皰形成，伴劇烈疼痛，停用后好轉(zhuǎn)，考慮為呋塞米所致的磺胺類藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)。

2.3 磺酰脲類降糖藥 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、格列美脲，此類藥含對(duì)氨基苯磺酰氨基。顧楓等[4]報(bào)道一例磺胺藥過(guò)敏患者服用降糖藥格列喹酮2 d后周身出現(xiàn)散在皮疹，雙肺呼吸音粗，考慮為磺胺類藥物的交叉過(guò)敏反應(yīng)。殷曉偉等[5]報(bào)道一例磺胺藥過(guò)敏患者服用格列吡嗪片2 d后出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，四肢及軀干出現(xiàn)充血性皮疹，顏面及四肢水腫，與患者30年前磺胺藥過(guò)敏癥狀相似，也為磺胺類藥物的交叉過(guò)敏反應(yīng)。所以凡有磺胺類藥物過(guò)敏史的糖尿病患者最好選用二甲雙胍、阿卡波糖、羅格列酮、胰島素等非磺酰脲類降糖藥。2.4 抗痛風(fēng)藥 丙磺舒，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。本藥物還可作為抗生素治療的輔助用藥，與青霉素氨芐西林等同用時(shí)，可提高血藥濃度并維持較長(zhǎng)時(shí)間。

2.5 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來(lái)昔布，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含苯磺酰氨基，也被列為對(duì)磺胺過(guò)敏者禁忌使用范圍。羅非昔布的結(jié)構(gòu)中含砜，但是不含磺酰氨基，故無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。尼美舒利結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基，也有和磺胺類藥發(fā)生交叉過(guò)敏的報(bào)道。

2.6 碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺、醋甲唑胺、布林佐胺滴眼液，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。布林佐胺滴眼液(派立明)是一種磺胺藥，雖然是眼部滴用，但仍能被全身吸收，因此磺胺藥的不良反應(yīng)在眼部滴用時(shí)仍然可能出現(xiàn)。

2.7 抗麻風(fēng)病藥 氨苯砜，二乙酰氨苯砜等，結(jié)構(gòu)中含磺酰氨基。由氨苯砜所導(dǎo)致的超敏反應(yīng)稱作氨苯砜綜合征，是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，其與磺胺類藥物有交叉過(guò)敏，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝損害、溶血、粒細(xì)胞減少等。通常在服用氨苯砜4～6w后發(fā)生，又稱“5周皮炎”。

2.8 復(fù)方制劑 含上述藥物的復(fù)方制劑，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片，氯沙坦鉀氫氯噻嗪，纈沙坦氫氯噻嗪，復(fù)方鹽酸阿米洛利(含氫氯噻嗪)，珍菊降壓片(含氫氯噻嗪)，消渴丸(含格列本脲)等。

2.9 糖精 糖精是一種O-甲苯磺胺的衍生物，是磺胺類人工合成甜味劑，作為片劑和液體制劑中常用的甜味劑，它與磺胺類抗菌藥之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)以及皮膚反應(yīng)已有報(bào)道，由于在藥物說(shuō)明書(shū)中通常沒(méi)有標(biāo)出，所以更要引起臨床醫(yī)師的注意。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議有磺胺藥過(guò)敏史的兒童應(yīng)該避免使用糖精[6]。

3 有關(guān)磺胺類抗菌藥交叉過(guò)敏問(wèn)題的爭(zhēng)論

患者對(duì)磺胺類抗菌藥過(guò)敏，對(duì)其他磺胺類藥物過(guò)敏的危險(xiǎn)就會(huì)增加，即交叉過(guò)敏反應(yīng)。雖然說(shuō)明書(shū)中規(guī)定有磺胺藥過(guò)敏史者禁用，也有不少發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道，但這種交叉過(guò)敏反應(yīng)的比率到底有多大，它和無(wú)磺胺類藥物過(guò)敏史的患者過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率有沒(méi)有區(qū)別，一直沒(méi)有一個(gè)設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)證實(shí)。2005年Strom等人[7]通過(guò)研究分析，評(píng)價(jià)磺胺類藥物發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的可能性。其結(jié)果顯示，給予磺胺類非抗菌藥物發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的比率有磺胺過(guò)敏史的患者較無(wú)過(guò)敏史者高(95%CI=2.1～3.7)。其研究也發(fā)現(xiàn)同樣情況下，若給予的是青霉素則過(guò)敏反應(yīng)的比率也較無(wú)過(guò)敏史者高(95%CI=3.5～4.3)。然而，分析有磺胺過(guò)敏史的患者分別使用無(wú)抗菌作用的磺胺藥物及青霉素發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的比率，則顯示使用青霉素組有較高比率的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生(95%CI=0.5～0.9)。而若比較有磺胺藥物既往過(guò)敏史及青霉素既往過(guò)敏史患者再給予無(wú)抗菌作用的磺胺藥物，其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的比率在青霉素組也較高(95%CI=0.5～0.8)。通過(guò)以上研究可以看出，雖然有磺胺過(guò)敏史的患者，給予磺胺類非抗菌藥物發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的比率較無(wú)過(guò)敏史者高，但這也可能不是含有磺胺結(jié)構(gòu)的原因，而受其他因素的影響。同時(shí)還認(rèn)為青霉素過(guò)敏者也可能是磺胺類抗菌藥交叉過(guò)敏的高危人群。

根據(jù)以上研究結(jié)果，臨床在使用非抗菌類磺胺藥物時(shí)，不但要關(guān)注患者是否有磺胺類抗菌藥過(guò)敏史，而且對(duì)既往有其他藥過(guò)敏的患者也要提高警惕，謹(jǐn)慎使用。

4 磺胺類抗菌藥交叉過(guò)敏反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和處理

4.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù) ⑴用藥前應(yīng)詢問(wèn)患者有無(wú)磺胺藥過(guò)敏史，避免使用致敏藥物及上述結(jié)構(gòu)類似的藥物。對(duì)于有其他藥過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者也應(yīng)給予特別監(jiān)護(hù)；⑵注意監(jiān)護(hù)藥疹的早期癥狀，及早診斷，立即停用可疑致敏藥物。應(yīng)注意與發(fā)疹性傳染病或感染引起的皮疹相鑒別；⑶注意復(fù)方藥物的組成成分，了解藥物中是否有磺胺類藥物，如瀉立停中含有顛茄、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶；⑷對(duì)于已發(fā)生磺胺類藥物過(guò)敏者，醫(yī)師或藥師應(yīng)明確告知患者本人且在病歷中顯著位置記載致敏藥物，以避免再用此藥或有交叉過(guò)敏反應(yīng)的藥物；⑸根據(jù)過(guò)敏反應(yīng)的輕重，應(yīng)給予相應(yīng)的處理。輕度過(guò)敏反應(yīng)須立即停用所服藥物，給予抗組胺藥物，如苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等，出現(xiàn)皮疹等可外用爐甘石洗劑、含糖皮質(zhì)激素乳膏等藥物。根據(jù)皮疹程度，可使用10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL用等量的5%～25%的葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過(guò)2 mL；維生素C口服或靜脈滴注。重度過(guò)敏反應(yīng)，如大皰性表皮松解或剝脫性皮炎，應(yīng)給予嚴(yán)格的皮膚護(hù)理；使用抗生素防治繼發(fā)感染；早期使用糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍或地塞米松靜脈應(yīng)用；應(yīng)用H2受體拮抗劑，如西咪替丁靜脈點(diǎn)滴，既有抗過(guò)敏的作用，又能預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、防治上消化道出血；營(yíng)養(yǎng)支持治療，注意水、電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充白蛋白、輸全血或血漿。

過(guò)敏性休克是過(guò)敏反應(yīng)中嚴(yán)重且危及生命的一類疾病，搶救必須爭(zhēng)分奪秒。首先立即給予腎上腺素，腎上腺素能通過(guò)β受體效應(yīng)使支氣管痙攣快速舒張，通過(guò)α受體效應(yīng)使外周小血管收縮，還能對(duì)抗部分I型變態(tài)反應(yīng)的介質(zhì)釋放，是救治本癥的首選藥物，在病程中可重復(fù)應(yīng)用數(shù)次[8]；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏，如地塞米松5～10 mg或氫化考的松100～200 mg加入生理氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液500 mL靜滴；使用組胺受體拮抗劑異丙嗪或苯海拉明肌注；根據(jù)病情可適當(dāng)選用血管活性藥物及補(bǔ)充有效循環(huán)血量以維持正常血壓；如發(fā)生急性喉頭水腫窒息時(shí)及早行氣管切開(kāi)；加強(qiáng)護(hù)理、密切觀察生命體征變化，吸氧，吸痰等措施保持呼吸道通暢，必要時(shí)建立多路靜脈通道。

5 結(jié)論

磺胺類抗菌藥的交叉過(guò)敏反應(yīng)輕的表現(xiàn)為紅斑、蕁麻疹、黏膜過(guò)敏反應(yīng)，重的出現(xiàn)紫癜、剝脫性皮炎，更嚴(yán)重的可發(fā)生如血管性水腫、過(guò)敏性休克、多器官衰竭等反應(yīng)。主要是因?yàn)橐阎旅舻臋C(jī)體接觸相應(yīng)的過(guò)敏物質(zhì)后，肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞迅速釋放大量的組胺、緩激肽、血小板活化因子等炎性介質(zhì)導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加，血漿外滲致有效血容量下降，累及多種器官，?？晌＜吧黐9]。所以有磺胺類抗菌藥過(guò)敏史的患者應(yīng)禁用或慎用具有磺酰氨基結(jié)構(gòu)的藥物，盡量避免相關(guān)的交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:92.

[2] Johnson KK,Green DL,Rife JP,et al.Sulfonamide cross-reactivity:fact or fiction?[J].The Annals of Pharmacotherapy,2005,29:290-301.

[3] 王志剛. 呋塞米藥物過(guò)敏1例[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2008,29(1):72.

[4] 顧楓,呂露.藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)1例分析[J].臨床合理用藥,2010,3(8):4.

[5] 殷曉偉,周念東.磺脲類與磺胺類藥物交叉過(guò)敏1例[J].人民軍醫(yī),2005,4(2):123.

[6] Committee on Drugs of American Academy of Pediatric (1997).Inactive ingredients in pharmaceutical products [J]. Pediatrics,1997, 99(2): 268-278.

[7] Strom BL,Schinnar R,Apter AJ,et al.Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics.N Engl J Med,2003,349:1628-1635.

[8] 任小賀,趙志剛. 藥源性疾病與合理用藥[J].藥品評(píng)價(jià),2010,7(8):34-37.

[9] 王玲,程立順,程鳳霞.過(guò)敏性休克23例分析[J].臨床合理用藥,2010,3(2):103-104.