非甾體抗炎藥治療強(qiáng)直性脊柱炎研究進(jìn)展

楊 瑾，于 鋒

中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以骶髂關(guān)節(jié)炎為標(biāo)記性特點(diǎn)，以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要臨床表現(xiàn)，也可累及內(nèi)臟及其他組織的慢性、進(jìn)行性、系統(tǒng)性炎性風(fēng)濕性疾病，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直，甚至導(dǎo)致殘疾。AS發(fā)病隱襲，最初的表現(xiàn)僅為慢性腰背痛，一般5～10年后直到脊柱結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞表現(xiàn)出放射學(xué)變化和明顯的骶髂關(guān)節(jié)炎時(shí)才能夠確診[1]。目前用于治療AS的藥物主要有四類(lèi):非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情藥物（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑[2]。非甾體抗炎藥從20世紀(jì)50年代就被推薦用于治療AS，但對(duì)于其合理使用還一直存在疑問(wèn)。醫(yī)藥學(xué)專(zhuān)家們對(duì)于NSAIDs的研究也從未間斷，本文將近幾年有關(guān)NSAIDs治療AS的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，擬為臨床的合理使用提供參考。

1 NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用

2005年之前，共有8項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)支持用傳統(tǒng)NSAIDs或昔布類(lèi)藥物治療AS患者的疼痛癥狀[3-10]。其中有3個(gè)試驗(yàn)比較了傳統(tǒng)NSAIDs和昔布類(lèi)以及安慰劑的作用，證明NSAIDs和安慰劑相比，在短時(shí)間內(nèi)（6周）可以改善脊柱、外周關(guān)節(jié)的疼痛和功能。昔布類(lèi)藥物對(duì)于脊柱疼痛和功能的改善也同樣有效，但對(duì)于AS患者的外周關(guān)節(jié)炎的作用還未見(jiàn)專(zhuān)門(mén)研究的報(bào)道，而所有研究都排除了活動(dòng)期外周滑囊炎的患者。一項(xiàng)研究依托考昔用于伴隨有慢性外周關(guān)節(jié)炎和僅有脊柱疾病的AS患者的事后分析指出，有關(guān)節(jié)炎的患者脊柱反應(yīng)率比較差[11]。

NSAIDs的作用機(jī)制基本相同，幾乎都是通過(guò)與環(huán)氧化酶（COX）結(jié)合，掩蓋酶的活性中心，從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過(guò)程，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用[12]。根據(jù)對(duì)COX的抑制特性將NSAIDs分為四類(lèi):第一類(lèi)為COX-1傾向性抑制劑，如小劑量腸溶性阿司匹林；第二類(lèi)為非選擇性COX抑制劑，如吲哚美辛、雙氯芬酸等；第三類(lèi)為選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康等；第四類(lèi)為COX-2特異性抑制劑，如羅非昔布、塞來(lái)昔布等。

保泰松是第一個(gè)廣泛應(yīng)用的NSAIDs，療效良好，但是毒性限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。盡管第二類(lèi)NSAIDs的毒性較小，但胃腸道不良反應(yīng)較大。這種不良反應(yīng)是由于該類(lèi)NSAIDs抑制了胃腸黏膜的環(huán)氧化酶-1（COX-1）的活性所致，可以通過(guò)合用胃黏膜保護(hù)劑如米索前列醇、H2受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑來(lái)減輕。與傳統(tǒng)的NSAIDs藥物（萘普生、雙氯芬酸、布洛芬等）相比，新型NSAIDs如昔布類(lèi)（塞來(lái)昔布）、昔康類(lèi)（美洛昔康）能夠明顯減輕上述嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥。一項(xiàng)包含8個(gè)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，新型NSAIDs臨床療效與傳統(tǒng)的NSAIDs效應(yīng)相當(dāng)，但能夠明顯減輕胃出血、穿孔、梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率[13]。昔布類(lèi)和NSAIDs的心血管不良反應(yīng)也日益引起了人們的重視，用羅非昔布治療大腸息肉的研究數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的羅非昔布慢性劑量治療能增加嚴(yán)重血栓事件，包括心肌梗死或中風(fēng)的危險(xiǎn)性，這也導(dǎo)致了羅非昔布撤出市場(chǎng)。一項(xiàng)預(yù)防癌癥的初步研究數(shù)據(jù)表明，塞來(lái)昔布和安慰劑相比也能增加心血管事件的發(fā)生率，伐地昔布與增加冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者嚴(yán)重心血管事件的作用有關(guān)[14]。一項(xiàng)阿茲海默綜合癥（Alzheimer）抗炎預(yù)防研究數(shù)據(jù)指出，萘普生組比安慰劑組增加了50%的心血管危險(xiǎn)性，此后的一系列研究也表明，不僅僅昔布類(lèi)有增加心血管事件的危險(xiǎn)性，傳統(tǒng)的NSAIDs藥物也都有這種不良反應(yīng)，應(yīng)該引起注意。

2 臨床試驗(yàn)的最佳療程的確定:長(zhǎng)期更宜

NSAIDs對(duì)于AS患者的短期作用很容易檢測(cè)，因?yàn)榘参縿?duì)于AS患者功能改善短期內(nèi)基本沒(méi)有作用。最近一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)比較了兩種NSAIDs即塞來(lái)昔布（COX-2抑制劑）、酮替芬和安慰劑的作用，在NSAIDs組觀察到了顯著的功能改善（P=0.05和P=0.0006），安慰劑組沒(méi)有作用[9]。研究同種NSAIDs不同劑量之間的療效差異或不同NSAIDs之間的療效差異，遠(yuǎn)比評(píng)價(jià)NSAIDs與安慰劑之間的差異困難的多。一周的治療時(shí)間即可評(píng)價(jià)NSAIDs的療效，但是6周的治療時(shí)間并不足以評(píng)價(jià)不同劑量NSAIDs的療效。

1989年一項(xiàng)為期兩周的雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究了希莫洛酚治療 AS 的最佳劑量（5、10、20、30 mg·d-1）[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第一周結(jié)束時(shí)，20 mg 希莫洛酚的有效率最高，但第二周治療結(jié)束時(shí)不同的劑量的療效沒(méi)有明顯差異，無(wú)法確定最佳劑量。隨后法國(guó)的研究者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究，觀察了美洛昔康治療AS短期（6周）和長(zhǎng)期（1年）臨床療效和耐受性[16]。研究者將入選病人分成四組∶安慰劑對(duì)照組（n=121）、吡羅昔康20 mg·d-1組（n=108）、美洛昔康 15 mg·d-1組（n=120）和美洛昔康 22.5 mg·d-1組（n=124）。所有患者連續(xù)服用1年，分別在服用藥物或安慰劑1、3、6、13、26、39、52周對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。患者疼痛評(píng)分和/或總體疾病活動(dòng)度和/或功能障礙改善50%以上定義為有效。整個(gè)治療期間的患者退出治療率用于評(píng)估療效和毒性。4組患者間除安慰劑對(duì)照組患者年齡稍小外，其他人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床參數(shù)間沒(méi)有顯著差異。中斷治療的主要原因是無(wú)效和不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論何種原因在一年后中斷治療退出試驗(yàn)的人數(shù)以安慰劑對(duì)照組最高，美洛昔康22.5 mg 組最低，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而這些結(jié)果在6周時(shí)都無(wú)法觀察到。單獨(dú)從藥物的有效性上來(lái)說(shuō)，6周的資料已經(jīng)完全可以證明美洛昔康是有效的，并且可以得出美洛昔康15mg·d-1是最佳劑量。但是如果考慮到在治療過(guò)程中因?yàn)闊o(wú)效或者藥物的不良反應(yīng)而終止治療的比例，則52周的資料更為充分，治療52周的資料表明，美洛昔康22.5 mg·d-1組終止治療的比例明顯低于15mg·d-1組和吡羅昔康20 mg·d-1組。因此，在比較兩種NSAIDs或同種NSAIDs的不同劑量之間的療效和耐受性差異時(shí)，進(jìn)行為期1年的臨床觀察更合適。

3 持續(xù)使用NSAIDs能減慢AS放射學(xué)進(jìn)展

放射影像學(xué)檢查如X線片、CT、MRI是AS診斷的關(guān)鍵，放射學(xué)進(jìn)展可以反映AS患者結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展。為了比較長(zhǎng)期、持續(xù)的使用NSAIDs和僅僅“按需”使用NSAIDs的AS患者的放射學(xué)進(jìn)展有何差異，科學(xué)家們進(jìn)行了一個(gè)為期兩年的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)[17]。方法:將曾經(jīng)參與為期6周的比較塞來(lái)昔布、酮替芬和安慰劑療效的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)的215名AS患者隨機(jī)分成兩組，一組持續(xù)應(yīng)用NSAIDs治療兩年，一組按需使用兩年。所有患者開(kāi)始都使用塞來(lái)昔布100mg，bid，可以增加劑量到200mg，bid或者換用另一種NSAIDs藥物，但要維持相同的治療方案。一位對(duì)治療方案和對(duì)放射照片順序不清楚的觀察者，通過(guò)腰椎和頸椎的放射照片以及修訂版斯托克AS脊柱評(píng)分（mSASSS），對(duì)患者身體結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行評(píng)估。數(shù)據(jù)分析包括三方面的組間對(duì)照:①影像學(xué)進(jìn)展評(píng)分（使用Mann-Whitney U test）；②反映AS癥狀和體征變量的時(shí)間均值（使用線性回歸分析）；③特定不良反應(yīng)報(bào)告的頻率（使用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s exact test）。結(jié)果:持續(xù)治療組的111例患者中有76例、按需治療組的104例患者中有74例完成了放射學(xué)檢查；兩組間反映癥狀和體征的參數(shù)沒(méi)有顯著性差異；持續(xù)治療組塞來(lái)昔布的日劑量（±s）為（243±59）mg，按需治療組為（201±93）mg，兩組日劑量值有顯著性差異。兩年的放射學(xué)進(jìn)展結(jié)果顯示按需治療組進(jìn)展（＞0單位）的比例（45%）更大，持續(xù)治療組為22%。實(shí)際上，在整個(gè)范圍內(nèi)，按需治療組放射學(xué)進(jìn)展的曲線一直在持續(xù)治療組的左邊，反映放射學(xué)進(jìn)展水平一直比較高。持續(xù)治療組的放射學(xué)進(jìn)展（±s）為（0.4±1.7）單位，按需治療組的為（1.5±2.5）單位（P=0.002）。期間兩個(gè)治療組疾病活動(dòng)都很穩(wěn)定，按需治療組的值稍微高點(diǎn)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間放射學(xué)進(jìn)展差異在調(diào)整放射性損傷或疾病活性變量和疾病活性參數(shù)的時(shí)間均值的基線值，以及歸咎于丟失的數(shù)據(jù)后沒(méi)有消除。不過(guò)持續(xù)治療組的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比按需治療組高（例如高血壓是9%vs 3%，腹部疼痛是11%vs 6%，消化不良是41%vs 38%），但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:連續(xù)使用NSAIDs能減緩AS患者的放射學(xué)進(jìn)展，而不會(huì)增加毒性。

另有科學(xué)家認(rèn)為這個(gè)結(jié)論有一定的誤區(qū)[18]。盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，按需治療組的疾病嚴(yán)重程度基線要比持續(xù)治療組高，包括mSASSS放射學(xué)損傷評(píng)分，后者的相關(guān)性很大，特別是基線放射學(xué)損傷已在AS患者的縱向分析中被確定作為后期放射學(xué)損傷的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)。另外，按需治療組的夜間疼痛和醫(yī)生的全面評(píng)估值的時(shí)間均值也更差，因此組間的差異可能是由于隨機(jī)不充分以致按需治療組患者的疾病更嚴(yán)重，從而導(dǎo)致結(jié)果的差異。還有COX-2在成骨細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，COX-2基因剔除的小鼠和使用COX-2抑制劑治療的小鼠減少了骨痂形成[19]，塞來(lái)昔布日劑量的不同也可能導(dǎo)致結(jié)果的不同。那么，持續(xù)使用NSAIDs到底能否減緩AS患者的放射學(xué)進(jìn)展呢？

近期德國(guó)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)還是肯定了NSAIDs在AS放射學(xué)進(jìn)展中的作用[20]。164名可獲取基線期和隨后兩年隨訪放射照片和NSAIDs使用記錄的中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎患者[88名AS和76名無(wú)放射學(xué)改變的脊柱關(guān)節(jié)病患者（SpA）]被納入分析研究。脊柱射線照片由兩名讀片人依據(jù)mSASSS按隱匿隨機(jī)順序進(jìn)行評(píng)分。按照NSAIDs使用劑量和時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)計(jì)算使用指數(shù)。結(jié)果顯示，AS患者中高NSAIDs攝入（NSAIDs指數(shù)≥50）發(fā)生定義為mSASSS惡化≥2個(gè)單位的顯著放射學(xué)進(jìn)展的可能性相對(duì)于低NSAIDs攝入患者（NSAIDs指數(shù)＜50）小:OR=0.15，95%CI 0.02～0.96，P=0.045（調(diào)整基線期結(jié)構(gòu)損傷、升高的C反應(yīng)蛋白和吸煙狀態(tài)后）。這個(gè)作用在有基線期韌帶骨贅和CRP升高的患者中格外明顯:低NSAIDs攝入患者的平均mSASSS評(píng)分為4.36，高 NSAIDs攝入患者為 0.14，P=0.02。在無(wú)放射學(xué)改變的中軸性SpA患者中，高、低NSAIDs攝入組之間的放射學(xué)進(jìn)展沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 急性期反應(yīng)指標(biāo)升高的AS患者使用NSAIDs連續(xù)治療更受益

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）可能導(dǎo)致部分患者骨刺形成和融合。這些過(guò)程可以導(dǎo)致脊柱的活動(dòng)性受到損害，從而降低病人進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力并可能?chē)?yán)重影響生活質(zhì)量[21]。因此，防止脊柱結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展是治療成效的重要目標(biāo)。一項(xiàng)臨床研究顯示，持續(xù)使用NSAIDs比按需使用NSAIDs能減慢AS患者的脊柱放射學(xué)進(jìn)展。這個(gè)發(fā)現(xiàn)最近得到了觀察性群體學(xué)研究結(jié)果的證實(shí)。能預(yù)測(cè)AS放射學(xué)進(jìn)展的指標(biāo)很少。目前已確信有放射學(xué)基線期損傷的患者隨著時(shí)間的增長(zhǎng)將出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展[22]。此外，金屬蛋白酶-3是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)放射學(xué)進(jìn)展的指標(biāo)[23]。最近在GESPIC群體學(xué)研究以及在加拿大的研究顯示，升高的C反應(yīng)蛋白（CRP）也顯示是一個(gè)積極的放射性進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)[24]。

慢性NSAIDs治療往往擔(dān)心其胃腸道和心血管毒性，所以患者往往傾向于短期低劑量使用。但是，NSAIDs被推薦作為一線治療藥物全劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用[25]。一旦患者開(kāi)始使用腫瘤壞死因子阻斷劑，NSAIDs往往減少劑量，可“按需”使用或完全停用。故確定哪些患者在放射學(xué)進(jìn)展方面可能從長(zhǎng)期治療中獲益最多非常重要。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，治療靶向指南已經(jīng)制定了終止炎癥的目標(biāo)，以防止結(jié)構(gòu)破壞，從而使功能正?；?，優(yōu)化生活質(zhì)量[26]。但在AS中，這樣的目標(biāo)很難確定，因?yàn)榘Y狀和體征與放射性損傷之間沒(méi)有明確的、有證據(jù)的關(guān)系。這也給我們提出了一個(gè)疑問(wèn)，是否存在可以確定這樣一個(gè)靶向的潛在方法。

研究者對(duì)前期比較持續(xù)使用NSAIDs和“按需”使用NSAIDs對(duì)高CRP、高紅細(xì)胞沉降速率（ESR）、高ASDAS或高BASDI的亞群抑制放射學(xué)進(jìn)展的作用作了事后分析[27]。將時(shí)間平均（ta）CRP（＞5 mg·L-1），ta-ESR（＞12 mm·h-1），ta-BASDAI（＞4），ta-ASDASCRP（＞2.1）和 ta-ASDAS-ESR（＞2.1）設(shè)計(jì)為高亞組。根據(jù)NSAID使用情況（持續(xù)還是按需使用）將亞組進(jìn)一步分組。150名參加者隨機(jī)分成連續(xù)治療組（76例）和按需治療組（74例），且有完整的X光片。結(jié)果ta-CRP升高、ta-ESR升高，高ta-ASDAS-CRP或高ta-ASDAS-ESR的患者持續(xù)使用NSAIDs治療減緩放射學(xué)進(jìn)展的作用更明顯。高、低BASDAI參與者之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的作用。此外，ta-ESR升高的參與者（不論是否治療），結(jié)構(gòu)進(jìn)展速度比ta-ESR正常的患者快?；貧w分析表明，連續(xù)使用NSAIDs能中和炎癥（高ta-ESR）的負(fù)面影響。結(jié)論:急性期反應(yīng)指標(biāo)（ESR和CRP）升高的患者似乎從連續(xù)NSAIDs治療中獲益更多。對(duì)急性期反應(yīng)指標(biāo)升高的患者連續(xù)使用NSAIDs治療可能使這些藥物的利弊比率更高。

5 依托考昔:最經(jīng)濟(jì)的NSAIDs治療藥物

為了評(píng)估依托考昔（etoricoxib，90mg）相對(duì)于塞來(lái)昔布（celecoxib，200 mg/400 mg）和非選擇性 NSAIDs萘普生（1000 mg）以及雙氯芬酸鈉（150 mg）在 AS初期治療的成本效益，英國(guó)和挪威分別于2010年和2011就以上藥物進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[28-29]。評(píng)價(jià)方法大致相同，均采用提前制定的Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)換模型，來(lái)自不同研究的數(shù)據(jù)，依據(jù)貝葉斯綜合決策建模的方法，合在一起并轉(zhuǎn)化成直接的費(fèi)用和質(zhì)量調(diào)整生命年。兩項(xiàng)評(píng)估得出相同的結(jié)果:在30年的時(shí)間范圍內(nèi)，依托考昔比其他治療方法多出0.4個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年。在這兩個(gè)國(guó)家每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年患者愿意支付的費(fèi)用范圍內(nèi)，依托考昔是最經(jīng)濟(jì)的治療方式。

6 結(jié) 語(yǔ)

非甾體抗炎藥不僅能改善強(qiáng)直性脊柱炎患者的疼痛癥狀和功能，而且連續(xù)使用還能延緩放射學(xué)進(jìn)展，特別是對(duì)于急性期反應(yīng)指標(biāo)高的AS患者，所得的益處可能要大于連續(xù)使用NSAIDs帶來(lái)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。比較兩種NSAIDs或同種NSAIDs不同劑量組之間的療效和耐受性差異時(shí)，進(jìn)行1年的臨床觀察更合適。有研究表明，腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑能快速將升高的CRP恢復(fù)至正常水平，但卻不能延緩放射學(xué)進(jìn)展[30]，提示強(qiáng)直性脊柱炎可能存在對(duì)于NSAIDs敏感的獨(dú)立炎癥機(jī)制，因此下一步評(píng)估NSAIDs聯(lián)合TNF-α用于CRP升高的AS患者的最佳使用方法將很有意義。

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