指南解讀：二甲雙胍在糖尿病治療中的地位

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 余學(xué)鋒 張丹

在2型糖尿病的治療中，維持相對(duì)正常的血糖水平是十分必要的，血糖正常能夠延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[1]。二甲雙胍是目前應(yīng)用最為廣泛的抗糖尿病藥物，主要用于治療2型糖尿病。ADA和AACE均認(rèn)為二甲雙胍有良好的安全性和效果，并將其推薦為生活方式干預(yù)無(wú)效后首選的一線口服抗糖尿病藥物。二甲雙胍單獨(dú)使用時(shí)，在2型糖尿病患者中幾乎不導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。與其他的抗糖尿病藥物相比，使用二甲雙胍能減少2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰的發(fā)生率[2,3]。然而，在2型糖尿病治療過(guò)程中，隨著患者B細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退而導(dǎo)致血糖進(jìn)一步的升高，單用二甲雙胍治療已不能完全有效地控制血糖，患者需要兩種藥物或多種藥物聯(lián)合治療以使血糖達(dá)標(biāo)[4]。

二甲雙胍主要的抗高血糖作用機(jī)制是改善胰島素抵抗，特別是肝臟和肌肉的胰島素抵抗，該藥物既能降低肝葡萄糖輸出，也能改善外周葡萄糖的利用。二甲雙胍還可能通過(guò)減輕胰島素抵抗，降低游離脂肪酸水平以改善葡萄糖代謝。但是，與磺脲類(lèi)藥物和格列奈類(lèi)藥物不同，二甲雙胍不能促進(jìn)胰島素分泌。大部分2型糖尿病患者超重或者肥胖，因而在糖尿病治療中避免患者進(jìn)一步增加體重尤為重要。胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、胰島素均能夠使患者的體重增加，而二甲雙胍一般不影響患者體重或者使患者體重略有下降。此外，二甲雙胍能在一定程度上改善2型糖尿病患者的血脂譜，但對(duì)血脂譜的改善并不能完全解釋UKPDS關(guān)于二甲雙胍的研究結(jié)果——二甲雙胍治療能夠帶來(lái)心血管益處。近年來(lái)，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)于2型糖尿病的重要并發(fā)癥——糖尿病腎病，也有保護(hù)性作用[5,6]。

二甲雙胍的作用機(jī)制

二甲雙胍作為一線抗糖尿病藥物，全世界至少有1.2億人在持續(xù)使用。推薦二甲雙胍作為首選的抗糖尿病藥物，是由于二甲雙胍不僅在降低2型糖尿病患者血糖的同時(shí)還不引起明顯低血糖，并且能夠提高胰島素敏感性，減少胰島素抵抗和空腹胰島素水平。二甲雙胍對(duì)胰島素敏感性方面的改善作用，主要體現(xiàn)在二甲雙胍能夠上調(diào)胰島素受體的表達(dá)和酪氨酸激酶的活性等方面[7]。同時(shí)，二甲雙胍也能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多種腸促胰島素的分泌來(lái)改善代謝。Maida等人近來(lái)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠快速上調(diào)血漿GLP-1的水平，同時(shí)能夠通過(guò)PPAR-α途徑誘導(dǎo)腸促胰島素受體的表達(dá)[8]。然而，臨床研究和動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的主要功能是通過(guò)抑制糖異生降低肝糖輸出[9]。二甲雙胍抑制糖異生的機(jī)制主要包括酶活性的改變和肝臟對(duì)糖異生原料的攝取。二甲雙胍對(duì)肝臟細(xì)胞的作用基于肝臟細(xì)胞大量表達(dá)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OCT1)，OCT1能夠促進(jìn)肝臟細(xì)胞攝入二甲雙胍[10]。

Zhou等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與AMPK的激活也有著密切關(guān)系[11]，AMPK是一類(lèi)具有保守序列的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。AMPK蛋白由三部分構(gòu)成，即具有催化作用的α亞單位和發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的亞單位β和γ，每個(gè)亞單位都至少具有兩個(gè)亞型。細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比率升高能夠激活A(yù)MPK，從而使AMP結(jié)合在γ亞單位的調(diào)節(jié)域中，變構(gòu)激活蛋白激酶。AMPK激活阻斷了細(xì)胞的分解代謝，關(guān)閉了ATP相關(guān)的細(xì)胞通路，從而維持了能量平衡。這種調(diào)節(jié)作用涉及到了AMPK相關(guān)的代謝關(guān)鍵酶的磷酸化，轉(zhuǎn)錄因子/協(xié)刺激因子基因表達(dá)調(diào)節(jié)[12]，葡萄糖、脂類(lèi)和蛋白合成，以及細(xì)胞生長(zhǎng)均受到抑制，同時(shí)脂肪酸氧化和糖攝取增加。二甲雙胍能夠激活外周組織細(xì)胞內(nèi)的AMPK，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善外周組織的胰島素抵抗，從而降低血糖。

二甲雙胍能夠減少肝糖輸出，抑制外源性的糖生成，改善脂肪代謝。游離脂肪酸水平的升高能加重胰島素抵抗和B細(xì)胞功能的障礙，可能在促進(jìn)2型糖尿病進(jìn)展等方面起重要作用。在一項(xiàng)為期16周的隨機(jī)雙盲研究中，研究者觀察了初次采用藥物治療的2型糖尿病患者中二甲雙胍和羅格列酮的療效。二甲雙胍治療既能夠減少肝臟葡萄糖的輸出，又能夠減少胰島素對(duì)肝臟葡萄糖輸出的抑制作用[13]，這可能是二甲雙胍臨床療效的主要機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，24h中游離脂肪酸的水平和空腹血糖的變化之間存在有明顯的相關(guān)性[14]。患者循環(huán)中游離脂肪酸水平的降低，會(huì)伴隨葡萄糖代謝的改善，這可能在二甲雙胍的抗高血糖效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。有研究表明，二甲雙胍能夠通過(guò)減少肝臟脂肪改善ob/ob小鼠的脂肪肝[15]，臨床研究中也有類(lèi)似報(bào)道[16,17]。二甲雙胍在誘導(dǎo)肝臟脂肪含量減少的同時(shí)，也增加了脂肪酸氧化和抑制了脂肪生成[15,18]。此外，2型糖尿病患者在經(jīng)過(guò)二甲雙胍治療后，胰島B細(xì)胞功能的改善可能是由于治療的直接作用，也可能是由于治療后糖毒性或脂毒性的減輕所致。而且，隨著胰島素敏感性的改善，B細(xì)胞功能會(huì)進(jìn)一步提高。目前的臨床研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者的B細(xì)胞功能的直接證據(jù)，在有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的非糖尿病受試者中進(jìn)行的研究表明，二甲雙胍治療并未明顯改善B細(xì)胞功能[19,20]。

世界各國(guó)糖尿病指南中對(duì)二甲雙胍的治療定位

關(guān)于2型糖尿病的臨床治療，大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)都制定了糖尿病的診療標(biāo)準(zhǔn)或指南，如美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的《ADA指南》，歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)的《EASD指南》，英國(guó)的國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)的指南，世界衛(wèi)生組織《WHO指南》和國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的《IDF指南》等等。其中影響比較大的是《ADA指南》和《EASD指南》。直到現(xiàn)在，2型糖尿病的各種臨床指南仍然推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者治療的首選藥物。目前一致認(rèn)為，所有患者一經(jīng)診斷糖尿病就應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行生活方式干預(yù)，并同時(shí)使用二甲雙胍。而且二甲雙胍也作為糖尿病前期患者預(yù)防糖尿病的首選藥物列入《ADA指南》[21]。

英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)心血管有保護(hù)作用，因而該藥被廣泛承認(rèn)為抗糖尿病治療的首選藥物。2005年，二甲雙胍在各種指南中的應(yīng)用發(fā)生了一個(gè)重要變化。IDF發(fā)表了新的《全球糖尿病管理指南》，該《指南》強(qiáng)烈建議應(yīng)將生活方式干預(yù)作為2型糖尿病的起始治療。該《指南》明確指出不論肥胖與否，2型糖尿病治療應(yīng)該在采取生活方式干預(yù)后，“開(kāi)始應(yīng)用二甲雙胍來(lái)治療，除非患者有腎受損的證據(jù)或危險(xiǎn)”。關(guān)于強(qiáng)化治療，該《指南》主要推薦在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，加用一種磺脲類(lèi)藥物或噻唑烷二酮類(lèi)藥物，如果患者不能耐受二甲雙胍或有其禁忌證時(shí)，則可換用其他藥物聯(lián)合治療。亞太2型糖尿病政策組對(duì)此也做出了一致的建議，建議在初次采用藥物治療的超重2型糖尿病患者中，二甲雙胍可以作為首選治療用藥(采用生活方式干預(yù)之后)；而在初次采用藥物治療的非超重患者中，二甲雙胍也可以作為一線用藥之一[22]。

2012年版的《ADA指南》推薦所有的2型糖尿病患者一旦診斷明確，即應(yīng)開(kāi)始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍(不必單用生活方式干預(yù)無(wú)效后再加用二甲雙胍)，必要時(shí)加用其他藥物以控制血糖水平。該《指南》建議，在整個(gè)病程中都堅(jiān)持使用二甲雙胍治療和生活方式干預(yù)，除非有禁忌證或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)需要調(diào)整藥物劑量甚至停藥，否則在加用胰島素和胰島素使用過(guò)程中也應(yīng)使用二甲雙胍。

2010年版的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，同樣將二甲雙胍作為生活方式干預(yù)之后的一線治療藥物?！吨改稀分赋觥叭绻麊渭兩罘绞讲荒苁寡强刂七_(dá)標(biāo)，應(yīng)開(kāi)始藥物治療。2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥，可以使HbA1c下降1%～2%，并可使體重下降。如果沒(méi)有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中[23]。”

關(guān)于糖尿病預(yù)防，IDF和ADA均發(fā)布了各自的共識(shí)聲明。IDF認(rèn)為，糖尿病預(yù)防的最好起始選擇是生活方式干預(yù)，當(dāng)采用生活方式干預(yù)而FBG仍持續(xù)高于6.1mmol/L，尤其是年齡＜60歲，肥胖(西方人群BMI＞30kg/m2，其他人群BMI＞27kg/m2)，而又沒(méi)有藥物禁忌時(shí)，則應(yīng)給予二甲雙胍。ADA也支持將生活方式干預(yù)作為單純性IFG或IGT的起始治療手段，同時(shí)由于在糖尿病預(yù)防研究中，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物，因而年齡＜60歲和(或)伴有嚴(yán)重肥胖(BMI＞35kg/m2)的IFG和IGT患者應(yīng)該接受二甲雙胍的治療。有糖尿病危險(xiǎn)因素的人群，比如有糖尿病家族史、高甘油三酯血癥、低HDL-C或高血壓者，也應(yīng)推薦使用二甲雙胍。

二甲雙胍的臨床療效

二甲雙胍作為一種抗高血糖藥物，只是在血糖升高時(shí)具有降糖作用，對(duì)正常血糖幾乎沒(méi)有影響，單獨(dú)應(yīng)用一般不引起低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍的降糖作用具有劑量相關(guān)性，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究觀察了二甲雙胍速釋劑型的劑量效應(yīng)關(guān)系。一項(xiàng)入組451名2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究直接提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證實(shí)了二甲雙胍的抗血糖作用呈劑量相關(guān)性[24]。該研究入選的受試者必須存在高血糖(空腹血漿葡萄糖(FPG)＞10mmol/L)，無(wú)論此前是單獨(dú)用飲食治療或加用磺脲類(lèi)藥物治療，在3周的洗脫期后，患者隨機(jī)接受為期14周的安慰劑或二甲雙胍治療，二甲雙胍的劑量為每日500、1000、1500、2000或2500mg。安慰劑組患者每日3次共服用5片安慰劑以保證治療的雙盲性。結(jié)果表明，所有治療組的平均HbA1c均明顯下降，在二甲雙胍500～2000mg/d的范圍內(nèi)，HbA1c下降的程度與每日二甲雙胍的用量呈明顯的劑量相關(guān)性，但當(dāng)二甲雙胍的劑量≥2000mg/d時(shí)，降糖效應(yīng)就已經(jīng)達(dá)到最大。

大量臨床研究，例如UKPDS或一些其他研究[2]涉及了與其他一線降糖藥物相比，長(zhǎng)期使用二甲雙胍的降糖有效性。單藥治療時(shí)，二甲雙胍比α-糖苷酶抑制劑[25]和DPP-4抑制劑[26]的降糖效果更好。而與噻唑烷二酮類(lèi)藥物相比，在最初1～2年的治療中，二甲雙胍的降糖效果相似或可能更好[27]。ADOPT研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療組和二甲雙胍治療組的2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c＜7.0%)的比例相似。但長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果顯示，羅格列酮組的空腹血糖和平均糖化血紅蛋白的值更低[28,29]。但同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組相對(duì)于羅格列酮組體重顯著降低。

當(dāng)使用磺脲類(lèi)藥物[30]，噻唑烷二酮類(lèi)藥物[31]或α-糖苷酶抑制劑[32]加用二甲雙胍聯(lián)合治療時(shí)，降糖效果更為顯著。RECORD研究發(fā)現(xiàn)，同樣與最大劑量的磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療18個(gè)月，二甲雙胍組(n=272)相對(duì)于羅格列酮組(n=301)的HbA1c下降得更為顯著[33]。當(dāng)二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑如艾塞那肽[34]，GLP-1類(lèi)似物如利拉魯肽[35,36]或DPP-4抑制劑如維格列汀[36]或西格列汀[37]治療2型糖尿病患者時(shí)，血糖均能得到改善。當(dāng)胰島素和二甲雙胍聯(lián)合治療時(shí)，2型糖尿病患者的血糖得到更好的控制，而且二甲雙胍能夠減少胰島素的用量，減少體重增加，并減少了胰島素所致的低血糖的發(fā)生率[38]。

二甲雙胍的安全性和耐受性

1. 胃腸道反應(yīng)

二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)主要與起始大劑量有關(guān)，提高胃腸道耐受性的方法包括飯后服用二甲雙胍，逐漸加大二甲雙胍的劑量，以及采用緩釋劑型。胃腸道反應(yīng)的主要原因是由于高濃度的二甲雙胍在上消化道影響了腸道細(xì)胞的葡萄糖代謝，刺激了腸道細(xì)胞[39]。在遠(yuǎn)端腸道中，二甲雙胍導(dǎo)致膽汁鹽吸收障礙，使大腸中液體潴留，某些患者會(huì)發(fā)生腹瀉[40]，使用緩釋劑型經(jīng)常能夠改善這種狀況。

2. 乳酸酸中毒

使用二甲雙胍治療的患者中乳酸酸中毒的發(fā)生率大概為3/100000患者年。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)量大于60000患者年的系統(tǒng)回顧匯總了194項(xiàng)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的幾率并不比其他口服抗糖尿病藥物的幾率高[41]。因此，如果按照二甲雙胍的藥物禁忌證和注意事項(xiàng)來(lái)使用二甲雙胍時(shí)，二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的發(fā)生率極低。

二甲雙胍的禁忌證和注意事項(xiàng)

二甲雙胍的禁忌證包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、腎衰竭或腎功能不全(男性患者血肌酐≥135μmol/L，女性患者≥110μmol/L，或者肌酐清除率≤60ml/min)，可能有腎功能損傷的急癥(如脫水、嚴(yán)重感染、休克或使用造影劑)，可能導(dǎo)致組織缺氧的急慢性疾病(如心臟衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)生心肌梗死或休克)、肝功能不全、急性酒精中毒、哺乳期婦女?；颊咴谑褂枚纂p胍過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行常規(guī)腎功能監(jiān)測(cè)。

二甲雙胍的降糖外作用及可能機(jī)制

1. 糖尿病腎病

盡管有大量的抗糖尿病藥物，仍然有大概20%～40%的患者最終發(fā)展為糖尿病腎病。以往認(rèn)為腎臟代謝、腎小球清除率的降低使二甲雙胍成為乳酸酸中毒的高危因素。然而最近有研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能對(duì)糖尿病患者的腎臟有保護(hù)性作用。Takiyama等人在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍治療大鼠9～39周能夠改善糖尿病大鼠高血糖相關(guān)的腎小管損傷，同時(shí)對(duì)照組的胰島素治療并無(wú)此效果[5]。二甲雙胍的這種對(duì)糖尿病腎臟的保護(hù)性作用可能是通過(guò)降低腎臟耗氧量，而非AMPK途徑。由于慢性低氧環(huán)境和隨之而來(lái)的HIF-1表達(dá)升高是糖尿病腎病和腎纖維化的關(guān)鍵因素，所以對(duì)腎臟慢性低氧的治療成為了預(yù)防糖尿病腎病的新策略。同時(shí)其他研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠預(yù)防慶大霉素誘導(dǎo)的急性腎衰，機(jī)制可能是通過(guò)阻斷ROS介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化[42]，并且能夠降低TGF-β誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[6]。

2. 心血管系統(tǒng)

缺血性心臟病一直是2型糖尿病患者死亡的主要原因。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠?qū)⑻悄虿∠嚓P(guān)的死亡率降低42%，全因死亡率降低36%[1]，這一結(jié)果不止被一項(xiàng)研究所證實(shí)[43]。因此，二甲雙胍被推薦為抗糖尿病一線用藥，不僅是由于該藥良好的降糖作用，而且該藥能夠降低2型糖尿病患者的死亡率。二甲雙胍這一益處的機(jī)制至今尚未完全清楚，可能的機(jī)制包括對(duì)心肌的保護(hù)，減少缺血時(shí)的心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)缺血時(shí)心肌細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)，以及預(yù)防心臟衰竭的發(fā)生。

3. 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，大概有5%～10%的育齡期婦女患有此病。在多囊卵巢綜合征患者中，胰島素抵抗十分常見(jiàn)。因此，在患有該病的超重女性患者中使用胰島素增敏劑非常必要。近來(lái)，一項(xiàng)囊括了31項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析報(bào)道，使用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征能夠增加患者排卵，改善患者的月經(jīng)周期，并且降低患者血中的雄激素水平[44]。二甲雙胍的這些作用主要是通過(guò)減少血中過(guò)多的胰島素對(duì)卵巢的作用，以及二甲雙胍對(duì)卵巢的直接作用。胰島素能夠直接刺激卵巢中的類(lèi)固醇生成酶，如CYP17、3β-HSD和StAR蛋白等。通過(guò)降低患者的胰島素敏感性，二甲雙胍降低了CYP17的活性，從而抑制了患者體內(nèi)雄烯二酮的生成和降低了FSH刺激的3β-HSD、StAR等的活性[45]。二甲雙胍直接作用于卵巢的分子機(jī)制尚未十分明確，可能是二甲雙胍上調(diào)了AMPK的活性，從而減少了類(lèi)固醇合成。

4. 癌癥

最近的前瞻性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，主要包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腎癌和胰腺癌[46]。2型糖尿病導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)上升的原因主要是由于血漿中長(zhǎng)期升高的胰島素所導(dǎo)致的促生長(zhǎng)作用[47]。2型糖尿病患者的胰島素抵抗，和隨之而來(lái)的高胰島素血癥，通過(guò)直接作用于胰島素受體或者間接升高IGFs和類(lèi)固醇激素的水平，促進(jìn)炎癥和破壞脂肪因子平衡等，都具有致癌作用。此外，長(zhǎng)期升高的血糖水平也是原因之一。一項(xiàng)囊括了12000名2型糖尿病患者的隊(duì)列研究提供了明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，二甲雙胍能夠降低癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)，在二甲雙胍治療期間，二甲雙胍與癌癥發(fā)病率有劑量效應(yīng)關(guān)系[48]。二甲雙胍降低癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因尚未得到徹底闡述，可能是由于二甲雙胍改善了患者體內(nèi)的血糖和胰島素水平。

目前大量的臨床研究已經(jīng)證明了二甲雙胍對(duì)于2型糖尿病良好的降糖作用。對(duì)于初發(fā)的2型糖尿病患者，一般建議在飲食和生活方式控制的同時(shí)使用二甲雙胍，單用二甲雙胍血糖控制不良時(shí)加用其他口服抗糖尿病藥物。二甲雙胍對(duì)于2型糖尿病常見(jiàn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病腎病等并發(fā)癥都具有保護(hù)作用，被長(zhǎng)期推薦為2型糖尿病的一線用藥。近年來(lái)對(duì)二甲雙胍的新研究成果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在糖尿病預(yù)防，多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗、腫瘤性疾病等方面都具有良好的前景，可以進(jìn)行進(jìn)一步探索。

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