宮頸上皮內(nèi)瘤變的診治進(jìn)展

天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院 趙曉敏

河北省任丘市華北石油總醫(yī)院二部醫(yī)院婦產(chǎn)科 曾惠榕2

河北省辛集市辛集礦區(qū)醫(yī)院婦產(chǎn)科 宋飛燕3

在全世界的婦女中，宮頸癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，每年約有50萬(wàn)以上的新發(fā)病例，并且有近25萬(wàn)人死于宮頸癌。近年來(lái)，因?yàn)樾陨钸^(guò)早、紊亂，年輕女性宮頸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，因而早期診斷和治療CIN非常必要。CIN常發(fā)生于25～35歲的婦女。子宮頸的癌前病變是一個(gè)相對(duì)時(shí)間較長(zhǎng)的過(guò)程，處于可以干預(yù)治療的階段，該階段是預(yù)防癌發(fā)生和發(fā)展的重要時(shí)期，因此宮頸病變的防治是防癌的重要內(nèi)容。

1 診斷

“三階梯”診斷步驟(細(xì)胞學(xué)檢查-陰道鏡檢查-組織學(xué)檢查)是目前中國(guó)采取的篩查方法，組織學(xué)檢查結(jié)果是最后確診的主要依據(jù)。

1.1 細(xì)胞學(xué)檢查 在中國(guó)，大多數(shù)基層醫(yī)院均采用傳統(tǒng)的制片法和巴氏診斷系統(tǒng)，此方法雖具有一定的敏感性和特異性，但巴氏分級(jí)范圍過(guò)廣，沒(méi)有與組織病理學(xué)相對(duì)應(yīng)的術(shù)語(yǔ)，對(duì)臨床缺乏明確的指導(dǎo)意義。20世紀(jì)90年代后，細(xì)胞病理學(xué)領(lǐng)域有了突破性進(jìn)展。首先是TBS的回報(bào)方式，它采用描述性診斷和標(biāo)本滿意度的評(píng)估，并有了一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)——鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)；其次是計(jì)算機(jī)輔助細(xì)胞學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)(CCT)，它采用人工智能電腦掃描自動(dòng)讀片進(jìn)行初篩，最后由細(xì)胞學(xué)專家做出診斷。然后是新薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(TCT)，通過(guò)負(fù)壓濾過(guò)膜和薄層制片，獲得的涂片清晰、細(xì)胞分布均勻且閱片容易；最后是全自動(dòng)薄片細(xì)胞制片機(jī)(autocyte prep)，屬于液基細(xì)胞學(xué)的一種，涂片由電腦自動(dòng)掃描圖像分析設(shè)備進(jìn)行電腦閱片和初篩。后3種細(xì)胞學(xué)技術(shù)的改進(jìn)促進(jìn)了TBS的實(shí)施，提高了細(xì)胞學(xué)診斷水平[1]。

1.2 HPV-DNA檢測(cè) 現(xiàn)已明確，CIN和宮頸癌的發(fā)病與HPV的感染密切相關(guān)，特別是持續(xù)感染狀態(tài)，其患病風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。研究表明，高危型HPV16、HPV18與CIN的關(guān)系密切，二者在CINⅡ和CINⅢ患者中的感染率分別為55%和65%，明顯高于CINⅠ的患者(30%)[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，隨著子宮頸病變嚴(yán)重程度的升高，其高危型HPV的感染率也逐漸升高，而且病毒負(fù)荷量與CIN的分級(jí)具有顯著相關(guān)性[4,5]。因此，HPV-DNA檢測(cè)有助于CIN和宮頸癌的篩查。目前，世界范圍內(nèi)認(rèn)可的檢測(cè)方法是雜交捕獲法(hybrid capture 2，HC2)，其檢測(cè)高度病變(HSIL)的敏感度高于TCT，而特異性略低。目前，HPV-DNA檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)宮頸癌及CIN是較好的篩查方法。

1.3 陰道鏡檢查 陰道鏡是對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常者進(jìn)行進(jìn)一步檢查的必不可少的方法，除ASCUS可能不需要進(jìn)行陰道鏡檢查外，其他細(xì)胞學(xué)檢查異常和細(xì)胞學(xué)檢查正常但臨床高度懷疑宮頸癌或癌前病變者均需進(jìn)行陰道鏡檢查。陰道鏡檢查就是應(yīng)用陰道鏡將子宮頸、陰道和外陰的黏膜放大一定的倍數(shù)，在光源的照射下，觀察肉眼所看不到的上皮和血管的變化[6,7]。陰道鏡檢查能迅速有效地鑒別宮頸相關(guān)病變，定位準(zhǔn)確，可顯著提高活檢的陽(yáng)性率。陰道鏡檢查與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合應(yīng)用，可大大提高宮頸癌的早期診斷率。

陰道鏡檢查的主要異常特征包括：醋白上皮、鑲嵌、點(diǎn)狀血管、病變邊緣和異型血管，醋白上皮變化程度最能反映病變程度。統(tǒng)計(jì)分析顯示，CIN病變部位并非隨機(jī)分布于宮頸外口處，而多位于6和12及附近位點(diǎn)[8]。

1.4 組織病理學(xué)診斷檢查

常規(guī)的宮頸4點(diǎn)活檢為傳統(tǒng)的檢查方法，有一定的盲目性，容易造成漏診或誤診。通過(guò)陰道鏡觀察宮頸的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)行定位活檢，可使活檢目標(biāo)更具準(zhǔn)確性，并明顯提高了活檢的陽(yáng)性率。宮頸細(xì)胞學(xué)篩查與陰道鏡評(píng)估相結(jié)合，取宮頸多點(diǎn)活檢或?qū)m頸錐切標(biāo)本做出的組織病理學(xué)診斷為三階梯技術(shù)中的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其準(zhǔn)確性與標(biāo)本質(zhì)量和讀片水平有關(guān)[9]。

1.4.1 宮頸活檢 陰道鏡下多點(diǎn)活檢及其病理報(bào)告是診斷宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)的病變部位正確取材。對(duì)陰道圖像不滿意者，應(yīng)行ECC[2]。

1.4.2 頸管騷刮術(shù) 如果宮頸脫落細(xì)胞檢查2次均為未明確意義的不典型腺上皮細(xì)胞(AGUS)，或者宮頸脫落細(xì)胞檢查陽(yáng)性，但陰道鏡檢查結(jié)果不滿意，或陰道鏡下活檢病理陰性者，可嘗試進(jìn)行子宮頸管搔刮術(shù)[10]。這樣可發(fā)現(xiàn)一部分頸管內(nèi)病變。

1.4.3 宮頸錐切術(shù) 對(duì)宮頸活檢組織檢查有異常者，可選擇做傳統(tǒng)的冷刀錐切(cold knife conization，CKC)和宮頸環(huán)行電圈挖除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，二者既可以診斷又可以治療CIN。但因其并發(fā)癥較多，現(xiàn)已逐漸被其他方法替代。目前，診斷性錐切的指征包括：(1)細(xì)胞學(xué)檢查多次陽(yáng)性，陰道鏡檢查無(wú)異常；(2)細(xì)胞學(xué)檢查比陰道鏡下定位活檢或頸管診刮術(shù)的結(jié)果提示疾病更嚴(yán)重，并提示有可疑浸潤(rùn)；(3)碘染色或陰道鏡下多點(diǎn)活檢懷疑有早期浸潤(rùn)；(4)較高級(jí)別的CIN病變超過(guò)陰道鏡檢查范圍延伸至頸管內(nèi)；(5)懷疑宮頸腺癌者[11]。

1.4.4 腫瘤固有熒光診斷法 腫瘤固有熒光診斷法是近年來(lái)診斷CIN和早期癌的一個(gè)快速診斷的新方法。其原理是利用人體不同組織對(duì)熒光有親和力，并能滯留在癌組織中，經(jīng)紫外線激發(fā)產(chǎn)生特殊光譜的熒光峰值，籍以鑒別腫瘤組織和正常組織。

2 治療

CIN的處理包括觀察隨診、冷凍、激光、電凝、環(huán)形電切術(shù)、宮頸錐切術(shù)、子宮切除、藥物和光動(dòng)力學(xué)治療等諸多方法。如何規(guī)范合理地選擇治療是臨床上既常見(jiàn)又非常重要的問(wèn)題。應(yīng)依據(jù)CIN級(jí)別，明確診療原則，進(jìn)行規(guī)范化治療。另外，要對(duì)患者的年齡、婚育狀況、病變程度、范圍、級(jí)別及隨診等情況綜合考慮，做到個(gè)體化治療[12]。

2.1 隨訪觀察 對(duì)于宮頸細(xì)胞學(xué)診斷為不能確定意義的非典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US)和低度鱗狀皮內(nèi)病變(LSIL)患者，均應(yīng)進(jìn)行HPV檢測(cè)。若高危型HPV檢測(cè)為陰性，患者可以隨訪觀察，半年和1年要重復(fù)進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。

2.2 藥物治療

2.2.1 愛(ài)寶療 王麗娜等[13]用愛(ài)寶療(濃縮液)治療宮頸糜爛合并HPV感染，療效滿意。愛(ài)寶療的作用機(jī)制主要是：使有炎性破壞或病毒侵入致破損的鱗狀上皮凝固脫落；維持陰道酸性環(huán)境，消滅陰道的各種病原微生物，保護(hù)生理菌群的生長(zhǎng)；引起血管收縮而達(dá)到止血的目的。

2.2.2 干擾素 干擾素栓劑奧平栓治療宮頸HPV感染的療效確切。苑中南等[14]報(bào)道，奧平栓治療宮頸上皮不典型增生23例，隔日給藥，10次為1個(gè)療程，共用3個(gè)療程。用藥后分別于3和9個(gè)月復(fù)診，痊愈率分別為17.4%和73.9%，愈顯率分別為60.9%和87.0%。

2.3 物理治療

2.3.1 激光治療(laser therapy) 激光治療包括激光汽化(laser vaporization)和激光錐切(lasercon ization)2種方法?？捎糜贑INⅠ和CINⅡ的治療，但需排除妊娠和ECC陽(yáng)性，患者治療前必須經(jīng)過(guò)滿意的陰道鏡檢查和宮頸活檢證實(shí)診斷[15]。

2.3.2 電凝治療 電凝治療與冷凍和激光汽化等方法一樣，電凝也是一種對(duì)局部組織細(xì)胞進(jìn)行破壞的治療，主要適用于CINⅠ～CINⅡ級(jí)的患者。

2.3.3 冷凍治療 一般認(rèn)為，冷凍治療適用于經(jīng)過(guò)陰道鏡下活檢證實(shí)為CINⅠ～CINⅡ級(jí)且病變局限于宮頸外口的患者。

2.3.4 聚焦超聲 聚焦超聲是近年發(fā)展起來(lái)的一種新的物理治療方法，能夠精確定位聚焦，對(duì)病變或者增殖旺盛的組織敏感，表層組織損傷較輕。聚焦超聲與激光用于治療HPV高危型感染的CINⅠ患者的療效顯著，術(shù)后局部組織僅出現(xiàn)一過(guò)性的充血水腫，陰道流血和排液量較少[16]。周曉飛等[17]將聚焦超聲和激光治療CINⅠ患者進(jìn)行了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)聚焦超聲組的治愈率、病灶殘留率分別為95.8%和4.2%，激光治療組分別為93.3%和6.7%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但前者的一次性治愈率(93.3%)顯著高于后者(87.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。聚焦超聲組的治療時(shí)間、術(shù)后陰道排液及脫痂出血量均低于激光治療組(P＜0.01)。

電凝、冷凍、激光和聚焦超聲等治療方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，其有效性比較差異不顯著。他們的共同缺點(diǎn)是不能保留組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，因此在不能排除浸潤(rùn)癌的情況下最好不用這些方法。

2.4 手術(shù)治療

2.4.1 LEEP LEEP手術(shù)是采用超高頻電波刀，通過(guò)Loop金屬絲傳導(dǎo)高頻交流電(3.8 mHz)，組織吸收熱量后快速切割組織，而不影響切出組織及其切口邊緣的組織特征，切除的組織完全可用于病理學(xué)檢查。

當(dāng)宮頸癌細(xì)胞學(xué)和陰道鏡下多點(diǎn)組織活檢發(fā)現(xiàn)下列情況之一時(shí)，則可采取LEEP治療。(1)持續(xù)發(fā)現(xiàn)CINⅠ或CINⅠ隨訪不便者；(2)擬診為CINⅡ～CINⅢ者；(3)疑似宮頸早期浸潤(rùn)鱗癌或?qū)m頸CIS者；(4)多次懷疑為ASCUS者[18]。

2.4.2 宮頸錐切術(shù) 宮頸錐切在治療方面的指征：(1)CINⅢ級(jí)；(2)宮頸原位鱗癌；(3)宮頸原位腺癌；(4)Ⅰa期宮頸癌。許多文獻(xiàn)報(bào)道了早期浸潤(rùn)癌只要浸潤(rùn)深度不超過(guò)3 mm，且無(wú)血管淋巴間隙受累，均可以成功地用宮頸錐切術(shù)進(jìn)行治療。宮頸錐形切除應(yīng)注意選擇適當(dāng)大小的錐切尺寸。總的來(lái)說(shuō)，切除寬度應(yīng)在病灶外0.5 cm，錐高達(dá)2～2.5 cm，錐切時(shí)要將鱗柱交界一并切除，以免病灶殘留。

2.4.3 子宮切除術(shù) 近年的研究表明，子宮切除術(shù)治療CINⅢ和宮頸原位癌存在過(guò)度治療的問(wèn)題。子宮切除術(shù)僅適用于(1)已無(wú)生育要求的中老年CINⅢ級(jí)患者；(2)已無(wú)生育要求的CINⅢ級(jí)患者同時(shí)合并有子宮肌瘤和子宮脫垂等良性疾??；(3)宮頸原位腺癌；(4)顯微鏡下觀察結(jié)果為早期浸潤(rùn)癌；(5)已完成生育的CINⅢ級(jí)患者，宮頸錐切的標(biāo)本中切緣未盡者。

2.5 妊娠期CIN的治療 妊娠合并子宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣病變常由HPV感染所致。研究表明，在妊娠期 CINⅡ和CINⅢ發(fā)展成為浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)性較小，產(chǎn)褥期病變自然消退的比例相對(duì)較高，產(chǎn)后隨訪未發(fā)現(xiàn)病變有進(jìn)展，且妊娠期手術(shù)有出血多及流產(chǎn)率增加等風(fēng)險(xiǎn)，因此建議對(duì)妊娠期發(fā)現(xiàn)的CIN可觀察并進(jìn)行產(chǎn)后隨訪，診斷性宮頸錐切術(shù)僅限于未排除浸潤(rùn)性癌的婦女[19]。

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