益賽普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒血清學(xué)指標(biāo)的改變

唐煜 李小芹 鎬英杰

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，是指16歲以下兒童持續(xù)6周以上不明原因的關(guān)節(jié)腫脹，除外其他疾病稱為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎［1］。屬于自身免疫性疾病，起病快慢不一，臨床表現(xiàn)多種多樣，治療和疾病轉(zhuǎn)歸不盡相同，治療困難，因此已引起了兒科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。目前認(rèn)為，在其炎性微環(huán)境中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可分泌包括TNF-α在內(nèi)的多種炎性細(xì)胞因子作用于周圍組織從而引起炎性損傷［2］。骨鈣素(BGP)是反映骨吸收狀況的良好指標(biāo)。我們于2007年6月至2011年2月間診治的38例初發(fā)JIA患兒，在常規(guī)抗風(fēng)濕藥物治療基礎(chǔ)上加用益賽普，并對(duì)治療前后血清BGP和TNF-α水平進(jìn)行測定，研究BGP和TNF-α在JIA發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 38例住院或門診接受治療的JIA患兒，診斷符合2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟(ILAR)在加拿大埃得蒙頓制定的兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。男21例，女17例，男:女為1.2:1;年齡3～13歲。

1.2 方法

1.2.1 所有患兒都詳細(xì)詢問病史，全面體格檢查，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉(ESR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)、肝功能、血培養(yǎng)、EB病毒血清學(xué)檢查、血清類風(fēng)濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA)、骨髓涂片、關(guān)節(jié)X線檢查，淋巴結(jié)腫大者行淋巴結(jié)活檢。

1.2.2 治療方法 在常規(guī)抗風(fēng)濕藥物(使用NSAIDs、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、潑尼松)治療基礎(chǔ)上加用益賽普0.4 mg/kg皮下注射，每周2次，連續(xù)用藥治療3個(gè)月。在4周內(nèi)停用甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶，激素逐漸減量或停用。

1.2.3 血清BGP和TNF-α的測定 于治療前后分別取血3 ml，分離血清-20℃冰凍保存。采用放免法測定BGP，試劑盒購于北京北方核素公司，儀器為上海日環(huán)SN-682型γ-免疫計(jì)數(shù)器。酶免法測定TNF-α，試劑盒為美國RB公司產(chǎn)品。治療期間定期復(fù)查血、尿常規(guī)，肝腎功能，觀察藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效結(jié)果 38例患兒在治療的第2天始，關(guān)節(jié)疼痛減輕，癥狀持續(xù)改善。治療12周后體溫的控制有效率為86.8%，ESR和CRP較治療前均有所下降差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;P＜0.01)，TNF-α降低具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)， BGP與治療前對(duì)照升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。(表1)

表1 38例患兒益賽普治療前后的血清指標(biāo)的改善情況

2.2 不良反應(yīng) 注射部位反應(yīng)6例(15.7%)，其他主要不良反應(yīng)有皮疹、呼吸道感染、消化道癥狀、失眠、便秘等，無需特殊處理。沒有發(fā)生結(jié)核病和惡性腫瘤。沒有發(fā)生任何死亡病例和嚴(yán)重不良事件。

3 討論

兒童時(shí)期的關(guān)節(jié)炎是一種異質(zhì)性疾病。它們的起病方式、病程和轉(zhuǎn)歸各不相同。目前，這一類疾病尚無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。這一疾病過去美國稱為幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)，歐洲稱幼年慢性關(guān)節(jié)炎(juvenile chronic arthritis，JCA)。2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟埃特蒙頓會(huì)議將年齡小于16歲的兒童，不明原因關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)6周以上，統(tǒng)一命名為JIA。JIA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有兩種假說，即T細(xì)胞介導(dǎo)與B細(xì)胞高反應(yīng)性。一方面，滑膜內(nèi)存在CD4+T細(xì)胞。因此，獲得性免疫的一場激活或調(diào)節(jié)可能在發(fā)病中起核心作用。另一方面，滑液中存在中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體活化及免疫復(fù)合物聚集，不能否認(rèn)天然免疫參與了慢性滑膜炎的病理生理，究竟何種機(jī)制起決定或主導(dǎo)作用有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。

生物制劑在JIA治療中的研究越來越多，尤其是以rhTNFR:Fc(益賽普)的應(yīng)用較為廣泛。益賽普使用方便，不良反應(yīng)小，易為患者接受，也可與甲氨蝶呤同時(shí)使用。近年來，生物制劑在治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的應(yīng)用中取得良好療效，起效快，經(jīng)MRI證實(shí)，etanercept治療6周可顯著改善AS脊柱炎癥，同時(shí)還可顯著改善AS骶髂關(guān)節(jié)炎癥［3］，并且可持久改善 BASDAI、BASFI，長時(shí)期維持 ASAS40療效［4］，據(jù)研究，益賽普使用4周后就可達(dá)到最大療效［5］，治療AS髖關(guān)節(jié)炎時(shí)部分患者可以停用NSAIDs和小劑量激素［6］。本組研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)JIA患者在常規(guī)抗風(fēng)濕藥物治療基礎(chǔ)上加用益賽普0.4 mg/kg皮下注射，每周2次，連續(xù)治療3個(gè)月，治療3個(gè)月后患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)均有明顯改善，用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。38例患兒治療12周后TNF-α明顯降低(P＜0.05)，BGP與治療前對(duì)照升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。但益賽普治療JIA患者的遠(yuǎn)期療效還需要更大樣本、更長期的觀察。

對(duì)JIA患者長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患兒伴有骨代謝方面的變化，表現(xiàn)為不同程度的骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)骨折及關(guān)節(jié)畸形［7］。JIA患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因目前尚不完全清楚，可能與疾病本身有關(guān)，也可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。由于骨質(zhì)疏松?？蓪?dǎo)致骨折等嚴(yán)重后果，因而對(duì)RA患者進(jìn)行骨代謝方面的檢查和監(jiān)測很有必要。BGP是由成骨細(xì)胞合成、分泌的維生素K依賴性蛋白，大部分沉淀于骨基質(zhì)中，少量直接分泌入血［8］。血清BGP水平與骨中BGP含量成正相關(guān)。已確認(rèn)BGP是評(píng)估骨轉(zhuǎn)換率及骨形成的特異指標(biāo)。本研究對(duì)38例患兒應(yīng)用益賽普治療結(jié)果顯示，血清BGP水平較治療前明顯升高(P＜0.01)，說明JIA患者經(jīng)治療后骨轉(zhuǎn)換和代謝受到控制，成骨細(xì)胞活性增加，骨丟失受到抑制。骨形成標(biāo)志物BGP可以用來監(jiān)測JIA患者骨代謝轉(zhuǎn)換情況。但本研究未對(duì)骨代謝的破骨活性進(jìn)行深入研究，綜合骨代謝轉(zhuǎn)換情況有利于判斷JIA患者的預(yù)后。

總之，本研究顯示益賽普可通過降低血清TNF-α水平有效緩解JIA的癥狀，用于治療JIA具有良好的安全性和顯著的療效;BGP可以用來監(jiān)測JIA患者骨代謝轉(zhuǎn)換情況，有利于判斷預(yù)后情況。

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