瘦素在肝硬化和惡性腹水中的表達(dá)意義

李曦 李偉 施炳龍

瘦素(Leptin)參與了人體的脂肪代謝和能量代謝過(guò)程，是肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織合成和分泌。具有調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存量和維持能量平衡的作用?？梢杂糜谙虑鹉X的特異性受體，能抑制食欲，減少能量進(jìn)食總量，加快能量消耗，抑制脂肪合成，并影響人體體重變化。

瘦素與肝硬化的研究已有報(bào)道，肝硬化患者隨著肝功能的惡化，血清Leptin有升高趨勢(shì)，肝臟損傷的程度與血清Leptin水平可能密切相關(guān)［1，2］。而近年來(lái)，研究表明瘦素與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，其可能增強(qiáng)腫瘤侵襲力，還可能通過(guò)促進(jìn)血管再生促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。如瘦素可能通過(guò)PI3K/AKT and MEK/ERK信號(hào)途徑促進(jìn)人甲狀腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，能增強(qiáng)前列腺癌的侵襲力，能促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)［3，4］等，其也與多種消化道腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，如其可能與胃腺癌的發(fā)生，發(fā)展相關(guān)。體型肥胖的結(jié)腸癌患者中，瘦素水平明顯升高［5，6］。為了進(jìn)一步明確瘦素在肝硬化腹水和惡性腹水中的意義，我們分析了瘦素在30例惡性腹水和肝硬化腹水中的表達(dá)水平，幫助了解其在兩種疾病中表達(dá)的差異和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇來(lái)源于我院2008年5月至2009年9月，肝硬化腹水患者30例，其中男20例，女10例，平均(50.4±15.4)歲，惡性腹水患者30例，其中男19例，女11例，平均(54.5±15.3)歲，其中包括結(jié)腸癌、腹膜惡性間皮瘤、胃癌、卵巢腫瘤，胰頭癌、肝癌等，腫瘤患者多為晚期患者，由胃腸鏡、腹腔探察等手段，通過(guò)病理活檢確診或通過(guò)影象學(xué)(B超，CT，Pet-CT等)臨床確診。

1.2 方法 血清和腹水瘦素測(cè)定:取受試者清晨空腹血清4 ml取惡性腹水和肝硬化腹水患者腹水5 ml，靜置30 min后離心取上清，-80℃ 保存?zhèn)錂z。應(yīng)用人瘦素酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ElISA)試劑盒測(cè)定血清和腹水瘦素水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用數(shù)據(jù)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究中，肝硬化腹水患者未進(jìn)行Child-Pugh等分級(jí)，所有的病例肝硬化腹水和腫瘤患者年齡大致相當(dāng)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，惡性腹水男女比例與肝硬化腹水患者男女比例也無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平(P＜0.05)，肝硬化腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。惡性腹水患者腹水瘦素水平高于血清腹水水平(P＜0.05)。

表1 Leptin在惡性腹水和肝硬化腹水中的表達(dá)

肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*P＜0.05

3 討論

瘦素的主要來(lái)源是白色脂肪組織，其具體調(diào)控食欲、調(diào)節(jié)能量消耗等作用，除全脂肪組織以外，多種組織，器官可以產(chǎn)生瘦素，如骨，軟骨組織、胃黏膜等均可以分泌瘦素。研究顯示，活化的肝星狀細(xì)胞(HSCs)也能分泌瘦素，瘦素在肝硬化的發(fā)病中可能伴有重要角色［1］。

本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既往已有研究證實(shí)肝硬化患者血清瘦素水平顯著高于正常對(duì)照組，血清瘦素水平與肝功能異常呈現(xiàn)出正相關(guān)。并有報(bào)道肝硬化失代償期患者，經(jīng)過(guò)抗炎治療后，血清和腹水的瘦素水平明顯下降。提示瘦素水平與細(xì)菌感染和內(nèi)毒素血癥等相關(guān)［1］。與本研究結(jié)果一致。一方面，肝硬化可促進(jìn)血清瘦素升高。而血清瘦素升高原因有以下幾個(gè)原因:①肝硬化患者可以伴有腎功能受損，有效腎循環(huán)血量不足，致使瘦素在肝臟代謝和腎臟排除減少。②肝硬化腹水合并感染，在炎性細(xì)胞因子作用下脂肪組織產(chǎn)生瘦素增多，刺激了瘦素的分泌。③誘發(fā)和活化的肝星狀細(xì)胞相應(yīng)分泌瘦素也增加［2］，另一方面，瘦素的升高可能促進(jìn)肝纖維化。瘦素與肝纖維化發(fā)生關(guān)系密切，其可能是肝纖維化的發(fā)生的重要因素之一，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如JAK-STAT途徑等已成為研究熱點(diǎn)之一［7］，瘦素水平升高可能會(huì)上調(diào)TGFB，水平而導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化，加強(qiáng)了一些致肝纖維化因子的活性［7］，因此瘦素可能加重肝纖維化程度，從而形成惡性循環(huán)。瘦素在Child.Pugh分級(jí)C組患者中升高更明顯，同時(shí)病毒性肝炎后肝硬化患者體內(nèi)瘦素水平有升高，可能和肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)［8］。

瘦素在腫瘤患者中的表達(dá)研究較多，其可能作為一種生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，如膽囊癌，前列腺癌、食管癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌。此外，其在腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成等方面具有重要作用［9］。膽囊癌患者血清中及膽汁中瘦素水平較正常人升高，膽囊癌細(xì)胞比正常膽囊細(xì)胞的瘦素及瘦素受體表達(dá)水平升高［9］，瘦素影響人乳腺癌細(xì)胞株有絲分裂、DNA復(fù)合酶、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白水平及蛋白激酶C(PKC)，可以加速細(xì)胞增殖循環(huán)的速度，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。瘦素能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并促進(jìn)血管的生長(zhǎng)，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性［10］。

瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑是JAK-STAT(酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子)，在肺癌組織中瘦素系統(tǒng)可能通過(guò)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用。在胃癌患者中，瘦素的表達(dá)與胃癌的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。瘦素是一種促血管生成因子，能促進(jìn)胃癌組織血管生成和增加血管通透性。瘦素能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的瘦素相關(guān)受體使其磷酸化，從而激活信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子STAT3，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促血管生成。在結(jié)腸癌患者中，瘦素通過(guò)一系列復(fù)雜機(jī)制促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并抑制其凋亡。并通過(guò)ERK、P38 mAPK和NF-kappaB途徑促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞株增殖［11-12］。綜上所述，大部分研究表明瘦素在腫瘤組織中表達(dá)升高，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但本實(shí)驗(yàn)中腫瘤患者血清瘦素相對(duì)肝硬化腹水患者表達(dá)偏低，可能與這些腫瘤患者多為晚期患者，脂肪組織減少，因而瘦素表達(dá)降低，同時(shí)本研究需進(jìn)一步與正常組人群比較，已明確其與正常組相比瘦素的表達(dá)情況如何。

肝硬化患者腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但本研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除與例數(shù)少有關(guān)，另一方面，由于選入研究例數(shù)較少，樣本中選用肝硬化患者未進(jìn)行分級(jí)，惡性腫瘤患者也未按病種分類，不排除對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響。擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)肝硬化患者行Child.Pugh分級(jí)和對(duì)腫瘤患者按病種分類可能有助于研究。

總之，本研究表明，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平，暗示了瘦素在肝硬化腹水患者和在惡性腹水患者中扮演重要角色，可能有助于良，惡性腹水患者的鑒別診斷.

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