基于二維和三維分形分析技術(shù)的直腸癌患處局部血流空間異質(zhì)性測(cè)量流程的結(jié)果再現(xiàn)性評(píng)估

Bal Sanghera, PhD Debasish Banerjee, FRCR Aftab Khan, MRCS Ian Simcock, MSc

J. James Stirling, MSc1a Rob Glynne-Jones, MD, FRCR1b Vicky Goh, MD, FRCR1a，2

分形現(xiàn)象可被描述為一種“自相似”結(jié)構(gòu)，即整體結(jié)構(gòu)的每一部分在更小的尺度下都與原始結(jié)構(gòu)相似。自相似結(jié)構(gòu)以非整數(shù)維度的形式存在，并難以用歐幾里得幾何學(xué)形容。

分形分析提供了一種評(píng)估腫瘤血管空間結(jié)構(gòu)的方法[1-5]。不同的分形參數(shù)，諸如分形維數(shù)（目標(biāo)對(duì)象填充空間的方式），分形豐度（填充空間的程度）和缺項(xiàng)性（目標(biāo)對(duì)象內(nèi)部結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性程度）等，可以從不同角度展示腫瘤血管網(wǎng)的空間形態(tài)，進(jìn)而展示了血管網(wǎng)分布的的空間異質(zhì)性。當(dāng)與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)技術(shù)聯(lián)用時(shí)，分形分析技術(shù)將可以為腫瘤血管分布標(biāo)準(zhǔn)量度（如傳輸常數(shù)和局部血流量[1-5]）提供補(bǔ)充，特別是在評(píng)估治療效果等血管網(wǎng)可能發(fā)生異質(zhì)性變化的情況下[6-7]。截止本文撰寫時(shí)，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)技術(shù)已應(yīng)用于二維分形分析過(guò)程。最近，三維動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)數(shù)據(jù)的獲取使三維分形分析成為可能。通過(guò)對(duì)整個(gè)腫瘤的輪廓進(jìn)行分析，三維分形分析或能夠更加綜合地評(píng)估腫瘤的分形屬性。結(jié)果再現(xiàn)性（或者多次檢驗(yàn)結(jié)果的一致性）是臨床應(yīng)用一個(gè)很重要的參數(shù)，分形分析技術(shù)可以在一定程度上改進(jìn)這項(xiàng)參數(shù)。本研究的目的是，通過(guò)盒子計(jì)數(shù)方法描繪直腸癌患部血流狀況（數(shù)據(jù)由容積螺旋CT灌注成像測(cè)量所得）的二維和三維分形屬性，并確定結(jié)果的再現(xiàn)性。

1 材料與方法

1.1 患者

本研究獲得制度審查委員會(huì)批準(zhǔn)和患者的知情同意。本研究中，所涉及的患者均為剛剛被診斷出直腸癌的成年患者。根據(jù)灌注CT的篩選標(biāo)準(zhǔn)排除腎臟有損傷（血清肌酸酐水平＞120 μmol/L或腎小球?yàn)V過(guò)率＜50 mL/min）的、之前有碘化造影劑過(guò)敏反應(yīng)的、無(wú)法執(zhí)行靜脈穿刺置管術(shù)的和在成像結(jié)果中無(wú)法鑒定腫瘤的患者。在2009年5月到2010年9月間，有10位患者（平均年齡72.3歲；年齡范圍52.1～79.7歲），包括8位男性（平均年齡68.8歲；范圍52.1～79.7歲）和2位女性（平均年齡75.7歲；范圍73.0～78.4歲），在沒(méi)有接受介入治療的情況下，于24 h內(nèi)接受了2次容積螺旋CT灌注成像研究以確定治療前的基線信號(hào)再現(xiàn)性（重復(fù)檢驗(yàn)結(jié)果的一致性）。此外，研究人員還通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的磁共振（MR）成像流程檢驗(yàn)?zāi)[瘤的分期與尺寸。此次研究所招募的患者均通過(guò)了灌注CT的準(zhǔn)入篩查。

1.2 容積螺旋灌注CT成像

研究人員用四維適配螺旋模式對(duì)所有患者進(jìn)行了容積螺旋灌注CT成像（Somatom Definition; 西門子醫(yī)療，福希海姆，德國(guó)）檢查，該四維適配螺旋模式能夠獲取頭-尾向和尾-頭向的圖像。患者檢查結(jié)果包括一幅“解剖結(jié)構(gòu)圖”，一幀定位已知腫瘤的小劑量非增強(qiáng)螺旋CT成像（80 kV；70 mAs[有效]; 旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s；檢測(cè)器數(shù)目：24；截面厚度1.2 mm；傾斜度1.2；層面準(zhǔn)直5 mm；掃描視場(chǎng)300～450 mm；掃描像素尺寸512 mm），以及一幅容積螺旋動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT成像。在進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)成像過(guò)程之前，研究人員以6 mL/s的速度向病人體內(nèi)先后靜脈注射50 mL碘化造影劑（碘佛醇，每毫升含350 mg碘）和50 mL生理鹽水。

從開始注射對(duì)比材料到開始容積螺旋動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT成像過(guò)程，中間有10 s的延遲時(shí)間。容積灌注螺旋CT成像采用的是四維適配螺旋模式，并在最初的30 s將掃描周期設(shè)為1.5 s，在之后螺旋成像的20 s，將掃描周期修訂為3.0 s并調(diào)整以下參數(shù)：100 kV；110 mAs；z軸覆蓋范圍11.4 cm；掃描視場(chǎng)300～450 mm；掃描像素尺寸512 mm；容積CT放射劑量，116.04 mGy。研究人員將圖像重建至3 mm截面厚度，比原始圖像增加了2 mm。

1.3 圖像分析

1.3.1 CT成像分析

CT圖像的處理是由一位放射科醫(yī)師（V.G.，具有10年以上灌注CT分析經(jīng)驗(yàn)）完成的。處理圖像時(shí)，該醫(yī)師將CT數(shù)據(jù)載入到一臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)圖像處理工作站（MMWP；西門子醫(yī)療）使用基于反卷積算法的容積灌注CT處理技術(shù)（VPCT, Version 1.0;西門子醫(yī)療）對(duì)圖像進(jìn)行處理。最初的后置處理包括運(yùn)動(dòng)校正，設(shè)置使用四維噪音過(guò)濾器，數(shù)據(jù)處理的臨界值（-50～200 HU）選擇，以及通過(guò)在股動(dòng)脈或外部髂骨動(dòng)脈中設(shè)置圓型感興趣區(qū)域來(lái)繪制動(dòng)脈信號(hào)隨時(shí)間的衰減曲線。研究人員導(dǎo)出局部血流量參數(shù)圖（單位為mL/min/100 mL，每個(gè)像素代表1個(gè)參數(shù)值），包含整個(gè)腫瘤在軸向、冠狀和矢狀平面（圖1）中的數(shù)據(jù)，以備分形分析所用。

圖1 同一等級(jí)的T3N1型直腸腫瘤在(a)軸向，(b)冠狀，(c)矢狀平面上的典型局部血流量示意圖

1.3.2 分形分析

為了將腫瘤區(qū)域與周圍組織相區(qū)分，2位放射科醫(yī)師（D.B.和V.G., 均有10年以上放射科工作經(jīng)驗(yàn)）用專業(yè)軟件（ImageJ;國(guó)立衛(wèi)生研究院，貝塞斯達(dá)，馬里蘭州）對(duì)整個(gè)腫瘤的參數(shù)灌注圖做了進(jìn)一步的處理。信號(hào)強(qiáng)度閾值被設(shè)定為35～100 mL/min/100 mL，以獲取腫瘤區(qū)域的圖像（參照先前的研究[5]）（圖2）。獲取腫瘤區(qū)域圖像后，課題組的研究人員使用自己編寫的分形分析軟件對(duì)上述圖像進(jìn)行二維和三維的計(jì)盒法分形分析，該分析過(guò)程主要涉及以下分形參數(shù)：(a)分形維數(shù)，代表一個(gè)物體填充空間的方式；(b)分形豐度，代表已占空間的體積；(c)缺頂性，反映物體結(jié)構(gòu)的不均勻程度[8-9]。研究人員使用二維平方和三維立方計(jì)盒法，從所有可能作為盒子起始點(diǎn)的空間節(jié)點(diǎn)出發(fā)，以下列公式計(jì)算出分形維數(shù)和分形豐度：NL=KL-D，其中L為盒子尺寸，NL為為覆蓋目標(biāo)區(qū)域而需要的尺寸為L(zhǎng)的盒子的數(shù)目，D為分形維數(shù)。通過(guò)在指數(shù)坐標(biāo)系中繪制NL對(duì)L的關(guān)系圖，可由直線部分的斜率得出分形維數(shù)，還能由曲線的直線部分的y軸截距中求得分形豐度（logK）。該分析過(guò)程使用已知分形維數(shù)的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)和復(fù)合結(jié)構(gòu)（如多次迭代的二維和三維Sierpinski分形結(jié)構(gòu)）。

圖2 (a)灌注CT成像和 (b)直腸腫瘤從周圍組織分割衍生的合成影像

研究人員使用二維和改進(jìn)的三維滑塊法[9]計(jì)算缺項(xiàng)值，該法由下列公式定義：

□=(∑s2s2Q(s,r))/[∑sQ(s,r)]2

其中□代表缺頂，r代表盒子的尺寸，s代表被某一特定尺寸盒子所占據(jù)的位點(diǎn)數(shù)量，Q為概率分布（該指數(shù)為某一特定體積r的盒子所占據(jù)的空間位點(diǎn)數(shù)量除以體積為r的所有盒子的總數(shù)）。在指數(shù)坐標(biāo)系中將缺項(xiàng)系數(shù)與計(jì)數(shù)盒子的體積的相關(guān)關(guān)系作圖，可以獲得缺項(xiàng)性的詳細(xì)信息。

為確定二維、三維分形分析和缺頂分析的結(jié)果再現(xiàn)性，本研究在24 h內(nèi)請(qǐng)上述兩位放射科醫(yī)師用同樣方法重復(fù)了整個(gè)過(guò)程，所處理的數(shù)據(jù)為在24 h內(nèi)通過(guò)同樣的成像和運(yùn)行參數(shù)所獲取的容積灌注CT成像結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究人員求出了分形維數(shù)和分形豐度的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，通過(guò)配對(duì)t試驗(yàn)對(duì)二維和三維的分形參數(shù)進(jìn)行比較，統(tǒng)計(jì)顯著性在5%。

研究人員用Bland-Altman統(tǒng)計(jì)[10]對(duì)分析結(jié)果再現(xiàn)性進(jìn)行評(píng)估，并計(jì)算了結(jié)果的平均差和結(jié)果95%一致的數(shù)據(jù)分布范圍（平均差-2，標(biāo)準(zhǔn)差和平均差+2，標(biāo)準(zhǔn)差之間的范圍）?；颊咧g的差異系數(shù)的計(jì)算方法如下所示：首先計(jì)算出數(shù)據(jù)數(shù)值間的部分差異，并算出標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于平均值的百分比例。然后，研究人員使用均方根法對(duì)同一患者兩組數(shù)據(jù)間的差異系數(shù)進(jìn)行評(píng)估：（SD/M）2（其中SD為標(biāo)準(zhǔn)差，M為平均值），并求出不同患者的該項(xiàng)數(shù)值的平均值和平方根對(duì)于平均值的百分比例。方差組分分析通過(guò)混合效應(yīng)模型方法實(shí)現(xiàn)，在該分析中，研究人員對(duì)每位病人設(shè)定一個(gè)特定的編號(hào)ID，并用混合效應(yīng)模型計(jì)算的結(jié)局和斜率（測(cè)量時(shí)間）來(lái)衡量隨機(jī)效果（測(cè)量數(shù)據(jù)=截距|ID+斜率?時(shí)間|ID）。兩位觀測(cè)者之間的數(shù)據(jù)一致性評(píng)估是通過(guò)使用Bland-Altman統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算二者的平均差和95%一致性范圍來(lái)實(shí)現(xiàn)的。上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析步驟均用軟件（Stata,9.0版；Stata, College Station，德克薩斯州）完成。

2 結(jié)果

腫瘤的特征與分期的數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。平均腫瘤尺寸（5.03±1.04）cm (標(biāo)準(zhǔn)差)。灌注生成的血流量圖譜展示了二維和三維圖像的分形屬性。在第一次和第二次掃描中，在對(duì)數(shù)坐標(biāo)系中，分形維數(shù)估值NL與虛擬盒子尺寸L的散點(diǎn)線性回歸r2值均為0.99或者更高。來(lái)自兩位放射科醫(yī)師的其中一位的數(shù)據(jù)顯示，三維分析的分形維數(shù)和分形豐度高于二維分析的相應(yīng)數(shù)據(jù)(分形維數(shù)[P＜0.0001]的平均值2.488比1.648)，這和預(yù)期的情況相符。上述結(jié)果中很重要的一點(diǎn)是，在對(duì)于兩輪成像的三維和二維結(jié)果進(jìn)行分形維數(shù) (圖3)和分形豐度（圖4）進(jìn)行比對(duì)后，研究人員發(fā)現(xiàn)兩輪成像結(jié)果的分析結(jié)果之間存在良好的一致性（表2）。二維分析的差異系數(shù)高于三維分析，但也保持在7.35%以下。缺項(xiàng)性方面，第一、第二次成像結(jié)果的二維和三維缺頂值-虛擬盒子尺寸關(guān)系圖也直觀地表現(xiàn)出不同數(shù)據(jù)系列缺項(xiàng)屬性的相似性(圖5)。方差分量分析結(jié)果顯示，患者之間的差異程度高于三維和二維分形分析變量之間的差異程度(表3)。

圖3 (a)散點(diǎn)圖和(b)對(duì)讀數(shù)1重復(fù)研究的二維和三維分形分析的分形維數(shù)的Bland-Altman平面圖

表1 腫瘤特征與分期數(shù)據(jù)

表2 第一和第二次研究中讀數(shù)1二維、三維分析下分形維數(shù)和豐度的再現(xiàn)性

圖4 (a)散點(diǎn)圖和(b)對(duì)讀數(shù)1重復(fù)研究的二維和三維分形分析的分形維數(shù)的Bland-Altman平面圖

圖5 讀數(shù)1的 (a)二維和(b)三維分形分析的規(guī)范化缺項(xiàng)平面圖。BFD1=第一次研究中的血流量，BFD2=第二次研究中的血流量。

表3 第一次研究中讀數(shù)1、2二維和三維分析分形維數(shù)和豐度的通用一致性

來(lái)自兩位放射科醫(yī)師的第一輪成像數(shù)據(jù)分析結(jié)果也表現(xiàn)出了良好的一致性，其中Bland-Altman圖表明，二維和三維分析的分形維數(shù)的平均差分別為0.030（95%一致性極限: -0.143,0.204）和0.014（95%一致性極限: -0.018,0.0472），二維和三維分析的分形豐度分別為-0.073（95%一致性極限： -0.823,0.676）和-0.044（95%一致性極限 ：-0.139,0.052）。

3 討論

空間異質(zhì)性是具有生物學(xué)意義的腫瘤表現(xiàn)出的一項(xiàng)重要屬性。在腫瘤中通常難以維持正常的血管分支系統(tǒng)[11]，而是在有的區(qū)域血管分支密度增加，而有的區(qū)域減少。新生血管同樣會(huì)具有不同的外膜細(xì)胞覆蓋程度，從而在功能成熟度[12]表現(xiàn)出差異，這導(dǎo)致不同區(qū)域間的灌注差異。灌注不足區(qū)域會(huì)顯示出更高的缺氧程度，其空間分布也會(huì)隨時(shí)間推進(jìn)呈現(xiàn)出功能和結(jié)構(gòu)上的變化[13]。目前的定量動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)成像分析方法還不能清晰地描繪血管分布的空間異質(zhì)性程度。

組織學(xué)研究顯示，分形分析能夠更好地描繪血管系統(tǒng)分布的隨機(jī)性，這是微血管密度測(cè)量[14]等常規(guī)方法所不能做到的，而且分形分析作為成像后處理方法還有提高現(xiàn)有成像技術(shù)所得結(jié)果[1,15-18]的潛力。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像研究已經(jīng)運(yùn)用不同的分形方法[1-4]評(píng)估腫瘤的分形屬性，用以評(píng)價(jià)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級(jí)[2]以及肝轉(zhuǎn)移瘤[1]和軟組織惡性腫瘤對(duì)苯丙氨酸氮芥和腫瘤壞死因子的α[3]的治療反應(yīng)。與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT相似，二維分形分析的結(jié)果證實(shí)，直腸腫瘤部位的分形屬性(維數(shù)和豐度)與正常的直腸之間存在顯著差異[5]。然而二維分形分析亦有其局限性：二維圖像由于分形尺度不能無(wú)限的變化，因而無(wú)法完美展示目標(biāo)的分形屬性。通常情況下，對(duì)于腫瘤的二維分形分析通常涉及一個(gè)或幾個(gè)連續(xù)的軸向切面圖像，從而難以完全覆蓋整個(gè)腫瘤區(qū)域的三維信息?；谏鲜鲈颍R床上需要針對(duì)腫瘤的三維分形分析技術(shù)。本文的結(jié)果證實(shí)，和先前估計(jì)的情況相符，二維和三維分形技術(shù)在分形維數(shù)、分形豐度以及缺項(xiàng)性上均有區(qū)別，而且三維分形分析結(jié)果中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均更關(guān)鍵。

本研究實(shí)施的兩輪CT掃描所獲得的數(shù)據(jù)的二維和三維分形分析結(jié)果均體現(xiàn)出良好的組間一致性，二維分形分析結(jié)果的變異系數(shù)更高。本研究中，我們推測(cè)該現(xiàn)象與分割腫瘤圖像的操作有關(guān)。在三維分析中，通過(guò)處理一系列連續(xù)軸向圖像，研究人員可以更輕松地辨別腫瘤邊緣并將腫瘤區(qū)域從相鄰的非腫瘤組織中區(qū)分出來(lái)，這比二維分形分析中處理單一橫斷面圖像更容易。

分形分析是一項(xiàng)很有前途的圖形處理工具，但是還有許多問(wèn)題需要考慮。市面上已經(jīng)存在許多分形軟件技術(shù)可以使用[19]。通常情況下，這些軟件均是研究人員自行開發(fā)的科研用工具軟件，采用三維網(wǎng)格空間計(jì)盒法進(jìn)行分形分析操作。分形維數(shù)參數(shù)的分析結(jié)果會(huì)受到計(jì)盒法起始點(diǎn)位置的影響，而將所有可能的計(jì)盒起始點(diǎn)納入到計(jì)算過(guò)程中可以減小這種影響。本文中，分形分析結(jié)果的線性回歸適應(yīng)值(r2)高于0.99，這也證實(shí)了腫瘤血管結(jié)構(gòu)在二維和三維空間中的分形行為。參與此次研究的患者很少，為獲得再現(xiàn)性數(shù)據(jù)而進(jìn)行的重復(fù)研究的電離輻射(有效劑量可達(dá)40 mSv)造成的倫理挑戰(zhàn)依然存在。

在本研究中，研究人員僅使用了分形分析，因?yàn)楸狙芯康哪康氖怯梅中畏治龇y(cè)試容積灌注螺旋CT成像獲取的直腸惡性腫瘤局部血流的二維和三維分形屬性，并確定結(jié)果再現(xiàn)性。如何將分形分析的結(jié)果與其他異質(zhì)性分析手段相比較，如柱狀圖分析和紋理分析，是將來(lái)可能的研究方向。

總之，灌注CT得出的直腸腫瘤血流分布呈現(xiàn)了二維和三維的分形屬性。使用計(jì)盒法和缺項(xiàng)性評(píng)估的分形分析技術(shù)在本研究中體現(xiàn)出了良好的組間一致性。二維分形分析的變異系數(shù)高于三維分析，因?yàn)槠涓采w的腫瘤體積較小，這說(shuō)明三維分形分析是一種更為可靠的測(cè)量方法。做為一種空間異質(zhì)性的評(píng)測(cè)方法，二維和三維分形和缺項(xiàng)分析在CT定量檢測(cè)直腸腫瘤方面具有較高的研究和開發(fā)價(jià)值。

知識(shí)補(bǔ)充：

（1）灌注CT導(dǎo)出的直腸癌局部血流量證明了二維(2D)和三維(3D)分形分析的分形屬性。

（2）平均的二維分形維數(shù)和分形豐度分別為：1號(hào)放射科醫(yī)師，1.648±0.09（標(biāo)準(zhǔn)偏差）和7.278±0.51；2號(hào)放射科醫(yī)師，1.617±0.08和7.351±0.47；平均的三維分形維數(shù)和分形豐度分別為：1號(hào)放射科醫(yī)師，2.488±0.09和10.338±0.64；2號(hào)放射科醫(yī)師，2.473±0.09和10.382 ±0.63。

（3）二維和三維分形分析具有良好的組間重復(fù)性；1號(hào)放射科醫(yī)師的二維和三維分形分析的分維數(shù)的平均差異分別為-0.024 (95%一致性極限：-0.212,0.372)和-0.024(95%一致性極限：-0.307,0.355)，2號(hào)放射科醫(yī)師的二維和三維分形分析的分形豐度的平均差異分別為-0.355 (95%一致性極限：-0.869,1.579)和-0.043 (95%一致性極限：-1.154,1.239)。

對(duì)于臨床的意義：

分形分析可以重復(fù)應(yīng)用于局部血流量的空間異質(zhì)性的測(cè)量，以提供血流異質(zhì)性的臨床數(shù)據(jù)。

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