阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹林對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊穩(wěn)定性及腦血管事件的影響

韓居才 楊莉莉

頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦血管病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，阿司匹林作為最基本的抗血小板聚集藥物應(yīng)用于臨床，在預(yù)防心腦血管疾病方面作用明顯，近年來(lái)因阿司匹林抵抗現(xiàn)象存在，臨床上仍不能避免血栓事件的發(fā)生[1]。他汀類藥物在降脂的同時(shí)抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制明確，本研究旨在觀察阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹林不同時(shí)間段對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊大小、穩(wěn)定性以及腦血管事件的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2009年1月至2010年1月我院門診和住院患者共67例，其中男42例，女25例，年齡48～75歲，平均(61.9±7.2)歲，合并高血壓15例、糖尿病13例、高脂血癥38例、冠心病19例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查明確存在頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性粥樣斑塊(包括:低回聲、不均質(zhì)回聲斑塊);(2)無(wú)肝、腎等重要臟器疾病史;(3)無(wú)腦梗死病史;(4)能按時(shí)服藥且行為能力正常者;(5)簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有精神疾病及嚴(yán)重癡呆者;(2)病程中有嚴(yán)重并發(fā)癥者;(3)對(duì)他汀類藥物、阿司匹林過(guò)敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)者;(4)出血性卒中者;(5)中途因各種原因退出者。

我們將患者按就診順序隨機(jī)分為治療組(34例)、對(duì)照組(33例)，2組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前一般資料比較

1.2 給藥方法 治療組給予阿托伐他汀10mg/d和腸溶阿司匹林100mg/d;對(duì)照組僅服用腸溶阿司匹林100mg/d。阿托伐他汀為美國(guó)輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，腸溶阿司匹林為陜西白鹿制藥有限公司產(chǎn)品。其他基礎(chǔ)治療如:降血壓、降血糖、活血等綜合治療不變。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用美國(guó)GEViVid7彩色多普勒超聲診斷儀，常規(guī)檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈及其分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段。由專人固定測(cè)量，觀察上述血管壁內(nèi)膜有無(wú)斑塊形成以及斑塊類型、斑塊大小即為兩側(cè)頸動(dòng)脈中最大斑塊縱切面面積之和(最大厚度×最大直徑)[2]。觀察2組患者治療前、治療6月、治療12月雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小和不穩(wěn)定性斑塊(低回聲+不均質(zhì)回聲斑塊)、穩(wěn)定性斑塊(強(qiáng)回聲斑塊)變化情況。不穩(wěn)定性斑塊率=不穩(wěn)定性斑塊數(shù)/斑塊總數(shù)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) 測(cè)定2組患者治療前及治療后6月、12月的血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)肝、腎功能和心肌酶譜等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)，率的比較用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)斑塊大小變化 治療6月后，2組用藥前后自身比較，斑塊大小變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12月后2組斑塊大小均較治療前明顯縮小(P均＜0.05)，組間比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前及治療6月、12月后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小的變化(，mm2)

表2 2組治療前及治療6月、12月后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小的變化(，mm2)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療6月 治療12月治療組(n=34)26.34±1.20 25.10±1.14 19.43±2.75＊△對(duì)照組(n=33)26.78±1.04 25.76±1.01 22.18±2.46*

2.2 2組治療前后雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性變化 2組用藥前不穩(wěn)定性斑塊數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。用藥6月和12月后治療組不穩(wěn)定性斑塊率均低于治療前(P均＜0.01)，而對(duì)照組變化不明顯(P＞0.05)。見(jiàn)表 3，4。

2.3 2組治療前后患者血脂水平的變化 治療組:與治療前比較，治療6月后TG下降不明顯(P＞0.05)，TC、LDL-C均顯著降低(P均＜0.05)，12月后TG、TC、LDL-C均明顯下降(P均＜0.01);對(duì)照組治療前后上述指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表3 2組治療前及治療6月后雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性變化情況(n)

表4 2組治療前及治療12月后雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性變化情況(n)

表5 2組治療前及治療6月、12月后血脂變化情況，mmol/L)

表5 2組治療前及治療6月、12月后血脂變化情況，mmol/L)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

指標(biāo)治療組(n=34)對(duì)照組(n=33)治療前 治療6月 治療12月 治療前 治療6月 治療12月TG 2.4±1.3 2.1±1.0 2.0±0.9＊＊2.3±1.2 2.2±1.1 2.2±1.2 TC 6.1±1.2 4.8±1.0* 4.4±1.2＊＊ 5.9±0.9 5.8±1.1 5.8±1.0 LDL-C 3.8±1.1 3.0±1.2* 2.8±1.0＊＊3.5±1.0 3.4±0.8 3.4±0.8

2.4 急性腦血管事件情況 治療6月后，治療組1例發(fā)生腔隙性腦梗死，腦血管事件發(fā)生率為2.94%，對(duì)照組腦出血1例，腦梗死2例，腦血管事件發(fā)生率為9.10%，2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療12月后，治療組腦梗死 1例，腦血管事件發(fā)生率為2.94%，對(duì)照組腦出血2例，腦梗死4例，腦血管事件發(fā)生率為18.18%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

2.5 藥物不良反應(yīng) 治療6月后:治療組有2例轉(zhuǎn)氨酶升高，3例胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn);對(duì)照組有2例胃腸道反應(yīng)，1例腦出血(少量、輕型)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。治療12月后:治療組:3例肝功能輕度異常，經(jīng)加用保肝藥后正常;對(duì)照組:發(fā)生腦出血1例，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。

3 討論

腦梗死的發(fā)病與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，除了由心源性栓子、癌栓、空氣栓塞、脂肪栓塞、菌栓及一些不明栓子以外，頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血栓形成，栓子脫落或血管管腔閉塞引起相應(yīng)血管堵塞是腦梗死發(fā)生的主要因素。且隨著頸動(dòng)脈狹窄程度加重，腦血管事件發(fā)生概率就越大。應(yīng)減低或延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，從而降低腦血管事件發(fā)生率。

動(dòng)脈粥樣硬化可致血管內(nèi)皮損傷，膠原纖維外露，血小板黏附于內(nèi)皮上，誘導(dǎo)血小板活化，而不穩(wěn)定性斑塊較穩(wěn)定性斑塊具有更高的血小板活化狀態(tài)[3]，更易發(fā)生血小板聚集并促進(jìn)血栓形成，另外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成也是一個(gè)炎性反應(yīng)過(guò)程，炎性反應(yīng)是多種炎癥細(xì)胞、遞質(zhì)、細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果，使低密度脂蛋白(LDL)被氧化，血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活致使一氧化氮(NO)合成減少、促栓因子、促炎黏附分子、細(xì)胞因子、趨化因子表達(dá)增強(qiáng)，上述因子交互作用，炎癥效應(yīng)被放大，單核細(xì)胞聚集和巨噬細(xì)胞分化，脂質(zhì)浸潤(rùn)致內(nèi)皮下形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。斑塊聲學(xué)特征與心腦血管疾病有相關(guān)性，低回聲和不均勻回聲斑塊較強(qiáng)回聲和均質(zhì)性斑塊發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高，而等回聲斑塊則更多與無(wú)癥狀的臨床狀態(tài)相關(guān)[4]。斑塊總面積比斑塊厚度對(duì)血管事件有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力[5]，在評(píng)估動(dòng)脈硬化方面斑塊總面積比斑塊厚度更具有敏感性。他汀類藥物可通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMGCoA還原酶及膽固醇的生物合成，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。除了降脂作用外，還有改善內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)，增加斑塊的穩(wěn)定性，抑制血栓形成[6]。同時(shí)，他汀類藥物還有神經(jīng)保護(hù)作用，可通過(guò)促進(jìn)血管新生、提高腦微血管抗損傷能力和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的潛在作用以改善腦功能[7]，還可以通過(guò)減少谷氨酸介導(dǎo)的興奮性中毒，促進(jìn)腦缺血后的血管再生、神經(jīng)再生和突觸形成，以保護(hù)局部缺血腦組織的神經(jīng)元[8]。阿司匹林通過(guò)抑制血小板聚集和釋放可減低心腦血管疾病患者血栓形成的危險(xiǎn)。

我們選用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹林作為治療組，而阿司匹林作為對(duì)照組，觀察1年時(shí)間，發(fā)現(xiàn)在斑塊大小上，治療6月后2組斑塊大小變化不顯著(P＞0.05)，但在12月后治療組斑塊縮小優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明長(zhǎng)時(shí)間服用阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹林可以縮小斑塊或延緩斑塊增大;在斑塊穩(wěn)定性上，治療組治療6月及12月后均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);在血脂下降方面，治療組6月和12月時(shí)均有顯著性下降(P＜0.05或P＜0.01)。治療組治療12月后腦血管事件發(fā)生率亦明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。在藥物不良反應(yīng)方面，治療6月和12月后，治療組僅有幾例肝功能輕度異常，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，無(wú)肌溶解病例出現(xiàn);對(duì)照組發(fā)生1例腦出血。說(shuō)明選用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹林在頸動(dòng)脈粥樣硬化初、中期較安全、經(jīng)濟(jì)，不良反應(yīng)較輕且療效明顯，但由于樣本量偏小，加之試驗(yàn)時(shí)間仍偏短，還需增大樣本進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。而對(duì)于嚴(yán)重頸動(dòng)脈粥樣硬化病例，應(yīng)該及時(shí)做支架植入或內(nèi)膜剝脫治療。

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