環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較

孫愛(ài)榮，李 健，常志強(qiáng)，劉德月

(1.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306;

2.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部海洋漁業(yè)資源可持續(xù)利用重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，山東青島 266071)

大菱鲆(Scophthalmus maximus)，英文名為Turbot，是原產(chǎn)于歐洲沿海的一種名貴比目魚(yú)，在中國(guó)又稱多寶魚(yú)，隸屬于硬骨魚(yú)類、鰈形目、鲆科、菱鲆屬[1]。大菱鲆于1992年引入我國(guó)，由于其生長(zhǎng)快，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)而成為我國(guó)北方特別是山東半島地區(qū)的主要海水養(yǎng)殖魚(yú)類。

環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)和磺胺二甲嘧啶(Sulfadimidine SM2)，均具有廣譜抗菌活性，殺菌效果好。目前已見(jiàn)環(huán)丙沙星在歐洲鰻鱺(Anguilla anguilla)[2]、中國(guó)對(duì)蝦(Fenneropenaeus chinensis)[3]、奶山羊(Dairy goats)[4]、鯉(Cyprinus carpio)[5]、鰻鱺(Anguilla japonica)[6]、霉形體肺炎豬(Mycoplasma hyopneumoniae)[7]、山羊(Goats)[8]、豬(Pigs)[9]、肉仔雞(Broiler Chickens)[10]、鯽(Carass Iusaratus)[11]等體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)道，而關(guān)于其在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道?；前范奏奏ぴ诤?鮶 (Sebastodes fuscescens)[12]、銀 鯽 (Carassius auratus gibelio)[13]、鯽魚(yú)(Crucian Carp)[14]、大菱鲆(Scophthalmus maximus)[15]等體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)已有報(bào)道。本試驗(yàn)主要研究環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律，對(duì)其主要參數(shù)進(jìn)行了比較，并提出合理的給藥方案，以期為指導(dǎo)大菱鲆養(yǎng)殖生產(chǎn)中的合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

1.1.1 試驗(yàn)動(dòng)物 健康大菱鲆(Scophthltmus maximus)，體重(163±8.0)g，飼養(yǎng)于中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所煙臺(tái)海陽(yáng)實(shí)驗(yàn)基地。水溫(23.1±0.8)℃，連續(xù)充氣，流水條件下暫養(yǎng)兩周，實(shí)驗(yàn)前檢測(cè)無(wú)藥物殘留，投喂大菱鲆專用配合飼料。

1.1.2 試驗(yàn)藥品及試劑 環(huán)丙沙星標(biāo)準(zhǔn)品(含量≥98.0%)、磺胺二甲嘧啶標(biāo)準(zhǔn)品(含量≥99.8%)，Sigma公司;環(huán)丙沙星原藥粉(含量≥94.9%)，浙江新華制藥有限公司;磺胺二甲嘧啶原粉(含量≥98.0%)，青島德邦藥業(yè)有限公司;乙腈，Merck公司，磷酸、三乙胺，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;正己烷，天津市廣成化學(xué)試劑有限公司。

1.1.3 試驗(yàn)儀器及設(shè)備 Agilent1100型高效液相色譜儀(HPLC):美國(guó)安捷倫科技公司生產(chǎn);SB5200超聲波清洗機(jī):寧波新芝生物科技股份有限公司生產(chǎn);HSC-24B型恒溫水浴氮吹儀:天津市橫奧科技發(fā)展有限公司生產(chǎn);XHF-1型高速分散器:上海金達(dá)生化儀器有限公司生產(chǎn)。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 給藥方法及采樣 給藥:給藥時(shí)環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶原粉均用適量NaOH助溶，再用0.9%生理鹽水配成所需濃度的藥液。口服劑量20 mg/kg，用干凈毛巾固定魚(yú)體，用棄去針頭的1 mL無(wú)菌注射器吸取藥物水溶液灌入大菱鲆前胃，觀察無(wú)回吐者用于試驗(yàn)。尾靜脈注射劑量為10 mg/kg，用干凈毛巾擦干魚(yú)體左側(cè)，酒精棉消毒后注射。

采樣:分別于給藥后的 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24、36、48、60、72 h 尾靜脈無(wú)菌取血，放入預(yù)先涂有10 g/L肝素鈉的5 mL離心管，5000 r/min，離心10 min，取上層血漿，于-20℃冰箱保存。同時(shí)取肌肉、鰓、腎臟和肝臟等組織樣品，于-20℃冰箱保存。同一時(shí)間點(diǎn)取6尾魚(yú)。

1.2.2 樣品預(yù)處理 血漿處理:血漿樣品于室溫下自然解凍后，搖勻后吸取1 mL于10 mL離心管，加入2 mL乙腈，漩渦振蕩器振蕩20 s，靜置2 h，5000 r/min離心20 min，取上清液，于40℃恒溫水浴下氮?dú)獯蹈桑? mL流動(dòng)相溶解殘?jiān)?，加? mL正己烷去脂肪，振蕩?kù)o置，棄去上層液體，下層液過(guò)0.22 μm的微孔濾膜，過(guò)濾后的液體進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定。

組織處理:組織樣品于室溫下自然解凍后，準(zhǔn)確稱取1 g組織(肌肉、鰓、肝臟、腎臟)，2 mL乙腈，16000 r/min勻漿30 s，再用2 mL乙腈清洗刀頭，合并兩次提取液，振蕩30 s，靜置2 h，5000 r/min離心20 min，取上清液，于40℃恒溫水浴下氮?dú)獯蹈桑? mL流動(dòng)相溶解殘?jiān)?，加? mL正己烷去脂肪，振蕩?kù)o置，棄去上層液體，下層液過(guò)0.22 μm的微孔濾膜，過(guò)濾后的液體進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定。

1.2.3 色譜條件 環(huán)丙沙星色譜條件如下:色譜柱為 Agilent TC-C18(4.6 mm ×250 mm，5 μm);流動(dòng)相由乙腈和0.01 mol/L磷酸(用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 3.42)按18∶82(V/V)的比例混合而成;熒光檢測(cè)器的激發(fā)波長(zhǎng)為282 nm，發(fā)射波長(zhǎng)為452 nm;柱溫30℃;流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量20 μL。

磺胺二甲嘧啶色譜條件如下:色譜柱為Agilent TC-C18(4.6 mm ×250 mm，5 μm);流動(dòng)相由乙腈和0.017 mol/L磷酸按20∶80(V/V)的比例混合而成;紫外檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為267 nm;柱溫30℃;流速 1.0 mL/min，進(jìn)樣量20 μL。

1.2.4 線性范圍 分別準(zhǔn)確稱取環(huán)丙沙星、磺胺二甲嘧啶標(biāo)準(zhǔn)品各0.01 g，用適量NaOH助溶，然后用流動(dòng)相定容至100 mL，配成100 μg/mL的母液，再依次用流動(dòng)相稀釋成 50.00、10.00、5.00、2.00、1.00、0.50、0.20、0.10、0.05、0.02、0.01 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液用HPLC進(jìn)行檢測(cè)，以濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)做標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)行回歸分析，分別求出回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.5 回收率、精密度和最低檢測(cè)限 取0.1、1、10 μg/mL三個(gè)濃度水平的環(huán)丙沙星、磺胺二甲嘧啶標(biāo)準(zhǔn)液各1 mL，分別加入1 g肌肉、鰓、肝臟、腎臟和1 mL血漿五種空白組織中，每個(gè)濃度有三個(gè)平行，按1.2.2處理樣品后進(jìn)行HPLC測(cè)定，按照公式進(jìn)行計(jì)算:回收率(%)=(實(shí)測(cè)藥物濃度/理論藥物濃度)×100%。

將上述樣品于一天內(nèi)分別重復(fù)進(jìn)樣五次和分五天測(cè)定，計(jì)算3個(gè)濃度水平響應(yīng)值峰面積的變異系數(shù)(CV%)，以此衡量方法的精密度。

1.2.6 數(shù)據(jù)處理 采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)藥時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并計(jì)算主要參數(shù)(分布相半衰期t1/2α、消除相半衰期 t1/2β、曲線下面積 AUC、達(dá)峰時(shí)間 Tmax、峰濃度 Cmax)。

2 結(jié)果與分析

2.1 線性范圍 環(huán)丙沙星標(biāo)準(zhǔn)液和磺胺二甲嘧啶標(biāo)準(zhǔn)液在0.01～50.00 μg/mL濃度范圍內(nèi)均有良好的相關(guān)性，線性回歸方程分別為YCIP=667.66X+5．0977，R2=0．9997;YSM2=65.534X+3．4462，R2=0.9999。

2.2 回收率、精密度和最低檢測(cè)限 實(shí)驗(yàn)條件下，環(huán)丙沙星在血漿、肌肉、鰓、肝臟和腎臟中的回收率分別為 88.22% ～99.37%、80.30% ～89.85%、83.67% ～88.72%、88.47% ～95.36%和 84.39% ～97.33%，日內(nèi)精密度分別為 0.30% ～1.0%、1.15% ～2.18%、1.32% ～2.23%、0.63% ～1.58%和0.77% ～2.01%，日間精密度分別為2.30% ～5.08%、2.25% ～4.72%、2.48% ～4.81%、3.64% ～5.94%和3.81% ～6.45%，本方法的定量檢測(cè)限為0.01 μg/mL;磺胺二甲嘧啶在血漿、肌肉、鰓、肝臟和腎臟中的回收率分別為92.88% ～105.30%、65.96% ～83.71%、80.75%～90.58%、88.91% ～98.61%和 90.31% ～97.89%，日內(nèi)精密度分別為0.28% ～1.15%、1.23% ～2.52%、1.25% ～2.58%、0.89% ～2.02%和0.92% ～2.34%，日間精密度分別為2.31% ～5.34%、2.47% ～3.84%、2.53% ～4.55%、3.34% ～5.62%和3.52% ～5.81%，本方法的定量檢測(cè)限為0.02 μg/mL，符合藥物分析的要求。

2.3 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的藥-時(shí)曲線 大菱鲆靜注和口服環(huán)丙沙星、磺胺二甲嘧啶后，其血漿、肌肉、鰓、肝臟和腎臟的藥-時(shí)曲線分別見(jiàn)圖1-圖4。

2.4 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的房室模型及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 大菱鲆分別以20 mg/kg劑量一次性口服和10 mg/kg劑量一次性靜脈注射環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶后，其藥時(shí)數(shù)據(jù)用DAS2.0軟件進(jìn)行分析處理，結(jié)果表明，口服給藥藥時(shí)數(shù)據(jù)均符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，其藥代動(dòng)力學(xué)方程分別為:CCIP=14.811e-0.337t+4.028e-0.063t-18.839e-0.616t、CSM2=64.981e-0.141t+4.59e-0.004t-69.571e-0.19t;靜注給藥的藥時(shí)數(shù)據(jù)均符合無(wú)級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，其藥代動(dòng)力學(xué)方程分別為:CCIP=21.784e-1.098t+1.514e-0.043t、CSM2=33.028e-5.687t+8.674e-0.013t?？诜o藥后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表1和表2。

表1 環(huán)丙沙星在大菱鲆各組織中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

表2 磺胺二甲嘧啶在大菱鲆各組織中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

3 討論

3.1 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律比較

3.1.1 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的吸收規(guī)律 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，大菱鲆靜注環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶后血藥房室模型均符合無(wú)級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，與環(huán)丙沙星靜注健康奶山羊[4]、肉仔雞[10]和磺胺二甲嘧啶靜注豬[22]、星布羅雞[23]、奶山羊[24]的房室模型獲得結(jié)果一致，與環(huán)丙沙星靜注鯉[5]不同;大菱鲆口服環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶后血藥房室模型均符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，與環(huán)丙沙星口服鯉[5]的相同，與大菱鲆[15]、黑鮶[12]、銀鯽[13]、星布羅雞[23]、鯽魚(yú)[14]口服磺胺二甲嘧啶的房室模型不同，出現(xiàn)此結(jié)果可能是由生活環(huán)境因素和種屬差異造成的。

大菱鲆口服環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶的血藥達(dá)峰時(shí)間分別為6 h和8 h，大菱鲆口服環(huán)丙沙星后血藥達(dá)峰時(shí)間明顯慢于鯉(0.44 h)[5]、鰻鱺(2.33 h)[6]、豬(1.39 h)[9，16]、犢牛(2.3 h)[16]。大菱鲆口服磺胺二甲嘧啶后血藥達(dá)峰時(shí)間慢于星布羅雞(5.95 h)[23]，與黑鮶(8 h)[12]相同，而快于鯽魚(yú)(9.62 h)[14]。該結(jié)果與楊雨輝等[5]報(bào)道的喹諾酮類藥物在冷水性魚(yú)類體內(nèi)的的吸收速度較慢是一致的。大菱鲆是冷水性魚(yú)類，生活在水溫較低的環(huán)境中，所以與其它動(dòng)物對(duì)環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶的吸收存在差異。

大菱鲆口服環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶的吸收相半衰期分別為1.125 h和3.647 h，磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的吸收相半衰期長(zhǎng)于環(huán)丙沙星，且磺胺二甲嘧啶的吸收相半衰期長(zhǎng)于黑鮶(1.69 h)[12]、銀鯽(0.665 h)[13]、星布羅雞(0.265 h)[23]、鯽魚(yú)(0.782 h)[14]，這說(shuō)明同一生物體對(duì)于不同藥物的吸收速度不同，環(huán)丙沙星在大菱鲆體內(nèi)的吸收速度快于磺胺二甲嘧啶;同時(shí)同一種藥物在不同的生物體的吸收速度也不同，磺胺二甲嘧啶在大菱鲆組織中的吸收速度慢于其它動(dòng)物。

大菱鲆口服環(huán)丙沙星后，其生物利用度為60.57% ，低于人(70%)[17]、雞(70.09%)[18]，而高于豬(51.58%)[9]、牛(53%)[16]、馬(6.8%)[19]，這種現(xiàn)象主要是由物種的差異所造成的，大菱鲆口服磺胺二甲嘧啶后，其生物利用度為47.13%，低于環(huán)丙沙星在大菱鲆體內(nèi)的生物利用度，環(huán)丙沙星的血漿蛋白結(jié)合率較低，且該藥的脂溶性高，導(dǎo)致環(huán)丙沙星在大菱鲆體內(nèi)的吸收度相對(duì)較為完全。

3.1.2 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的分布規(guī)律 由表1、2可知，大菱鲆口服環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶的分布相半衰期分別為2.057 h和4.923 h，大菱鲆口服環(huán)丙沙星后，其分布相半衰期高于鯉(0.31 h)[5]、肉仔雞(0.114 h)[10]，環(huán)丙沙星分布速度快于磺胺二甲嘧啶。張長(zhǎng)坤[24]等報(bào)道了在水溫(15±1)℃條件下給大菱鲆(420±20)g以100 mg/kg的劑量灌服磺胺二甲嘧啶后，在血漿中的達(dá)峰時(shí)間(4 h)、吸收相半衰期(0.919 h)及消除相半衰期(8.8 h)均小于本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，且其藥物的清除率0.142 L/(h·kg)，大于本實(shí)驗(yàn)大菱鲆的清除率，大菱鲆的最適生長(zhǎng)溫度為(14～17)℃，可能是由于溫度差異造成的;且成魚(yú)的代謝速度較快，這與Kasuga報(bào)道的噁喹酸在虹鱒上的代謝相同。

環(huán)丙沙星口服給藥后，鰓組織首先達(dá)到峰值，其次是肝臟，腎臟和肌肉，血漿最后達(dá)到峰值，藥物在各個(gè)組織中的峰濃度為腎臟＞鰓＞肝臟＞血漿＞肌肉，磺胺二甲嘧啶給藥后鰓和肝臟首先達(dá)到峰值，腎臟其次，血漿最后達(dá)到峰值，藥物在組織中的含量為血漿＞腎臟＞肌肉＞鰓＞肝臟，說(shuō)明在同一試驗(yàn)條件下，不同的藥物在同一生物體內(nèi)各個(gè)組織的分布特征不同。肝臟、鰓和腎臟組織具有豐富的毛細(xì)血管而且其滲透性較好，藥物會(huì)首先到達(dá)這些組織，然后再向其他組織運(yùn)轉(zhuǎn)。藥物在鰓組織的濃度較大，由此推出除肝臟和腎臟是魚(yú)類的主要排泄器官外，鰓組織也可能是藥物排泄的途徑之一。

3.1.3 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的消除規(guī)律 大菱鲆口服環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶的消除相半衰期分別為11.028 h和173.407 h，環(huán)丙沙星的消除相半衰期遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于磺胺二甲嘧啶，環(huán)丙沙星消除速度快于磺胺二甲嘧啶。由表1可知大菱鲆口服環(huán)丙沙星后，其消除相半衰期大于鯉(6.47 h)[5]、鯽(4.59 h)[11]、人(3.5 ～ 5.4 h)、犢牛(8 h)、豬(3.1 h)[20]、豬(3.32 h)[9]、犬(4.3 h)[21]，而遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于鰻鱺(34.66 h)[6]，說(shuō)明口服環(huán)丙沙星在大菱鲆體內(nèi)消除較緩慢。由表2可知，大菱鲆口服磺胺二甲嘧啶后，其消除相半衰期大于黑鮶(19.97 h)[12]、銀鯽(12.961 h)[13]、星布羅雞(6.973 h)[23]、鯽魚(yú)(14.834 h)[14]，說(shuō)明在本實(shí)驗(yàn)條件下，磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的代謝速度較慢，藥物在體內(nèi)存留的時(shí)間較長(zhǎng)，同一藥物在不同的生物體內(nèi)代謝的規(guī)律不同。藥物在生物體內(nèi)的消除速度與藥物本身的理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)的結(jié)合率等因素有關(guān)，水產(chǎn)動(dòng)物代謝藥物的速度與水溫有很大關(guān)系，一般情況下水溫越低，代謝速度越慢，大菱鲆是冷水性魚(yú)類，生活的環(huán)境水溫較低，故環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆體內(nèi)的消除速率較慢。

環(huán)丙沙星在大菱鲆各個(gè)組織的消除相半衰期為腎臟＞肝臟＞肌肉＞鰓＞血漿，腎臟和肝臟藥物濃度高且消除相半衰期長(zhǎng)，這可能是由于肝臟和腎臟具有很好的滲透性，并且含有比較豐富的血管，所以藥物在這些組織中的含量較高，且持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)，另外值得注意的是鰓組織，給藥后鰓組織首先達(dá)到峰值，濃度高于肝臟，消除較快，可以推出鰓可能是魚(yú)體排泄藥物的途徑之一?；前范奏奏ぴ诟闻K、腎臟消除半衰期長(zhǎng)于肌肉和鰓，說(shuō)明藥物自口灌入后首先進(jìn)入血液和鰓，由血液向其他組織擴(kuò)散，肝臟從4～72 h組織濃度均小于血漿和肌肉，這與環(huán)丙沙星給藥后肝臟濃度大于血漿和肌肉是相反的，磺胺類藥物與乙酰輔酶A結(jié)合生成無(wú)活性的乙?；前罚疚呐c有些報(bào)道的磺胺類藥物在肝臟中的乙?；慕Y(jié)論是一致的，這與復(fù)方新諾明在鱸魚(yú)[25]、磺胺甲噁唑在羅非魚(yú)[26]體內(nèi)的代謝規(guī)律相同。

3.2 環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶給藥方案的探討探討給藥方案主要是確定給藥的劑量和給藥的間隔時(shí)間，環(huán)丙沙星和磺胺二甲嘧啶在健康大菱鲆體內(nèi)的消除半衰期分別為11.028 h、173.407 h，給藥間隔一般以一天為宜。給藥劑量與最小抑菌濃度(MIC)、給藥間隔時(shí)間和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有關(guān)，環(huán)丙沙星對(duì)大部分敏感菌MIC低于0.25 mg/L，很少超過(guò)1 mg/L;磺胺二甲嘧啶對(duì)大部分敏感菌MIC為128 mg/L，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)單次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，通過(guò)徐叔云[27]提出的公式計(jì)算給藥方案:Css=F×X0/(Vd×K10×τ)，(Css:期望達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度;F:生物利用度;X0:每日給藥劑量;Vd:表觀分布容積;K10:藥物在中央室消除速率;τ:給藥間隔時(shí)間)。根據(jù)上述公式計(jì)算可得，建議口服給藥，環(huán)丙沙星按魚(yú)體重每次給藥劑量為28.01 mg/kg，每天一次，連續(xù)3～5 d，磺胺二甲嘧啶按魚(yú)體重每次給藥劑量為18.32 mg/kg，每天一次，連續(xù)3～5 d。

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