氯吡格雷關(guān)鍵中間體S-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

吳桂貞 陳任宏 葉連寶 歐小敏 唐省三

1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院食品系，廣東廣州 510520；2.廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院藥學(xué)系，廣東廣州 510006

氯吡格雷關(guān)鍵中間體S-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

吳桂貞1陳任宏1葉連寶2歐小敏2唐省三1

1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院食品系，廣東廣州 510520；2.廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院藥學(xué)系，廣東廣州 510006

目的 研究氯吡格雷的中間體（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。 方法 以（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽、噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯等為原料，經(jīng)中和、親核取代反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，考察溶劑、縛酸劑、原料比對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果目標(biāo)化合物經(jīng)1H-NMR、13C-NMR確證化學(xué)結(jié)構(gòu)，確定了最佳實(shí)驗(yàn)條件為原料比（氨基酸酯∶磺酸酯）為2∶1、溶劑為乙腈、縛酸劑為磷酸氫二鉀，產(chǎn)率達(dá)到80%，純度高達(dá)99%。 結(jié)論 本研究為（S）-（+）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工業(yè)化生產(chǎn)提供了較為合理的工藝路線，也為氯吡格雷生產(chǎn)提供了合格的原料。

（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯；氯吡格雷；中間體；合成

氯吡格雷，化學(xué)名（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）乙酸甲酯，是一種新型高效安全的抗血小板凝聚藥物，由法國Sankyo公司開發(fā)，1998年率先在美國上市，2001年8月在中國上市，新藥保護(hù)期于2010年8月15日到期，國內(nèi)氯吡格雷的需求量將大增，目前氯吡格雷化學(xué)合成工藝主要有先合成后拆分法、先縮合再環(huán)合法和先拆分合成法三種[1-3]。其中以先縮合再環(huán)合法較普遍，即先合成出化合物 1[（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯）]，然后用甲醛和鹽酸縮合環(huán)合生成化合物2（氯吡格雷，其合成見圖1）[4-6]，本實(shí)驗(yàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，以（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽和噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯為原料，合成了（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯（其合成見圖2），通過考察反應(yīng)中原料比、溶劑等因素，優(yōu)化了該工藝，使產(chǎn)率提高到了80%左右?，F(xiàn)總結(jié)如下：

1 儀器與試藥

1.1 儀器

熔點(diǎn)用河南豫華儀器有限公司生產(chǎn)的X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正；1H-NMR、13C-NMR Bruker A-vanceⅢ 400 MHz核磁共振儀測(cè)定。

1.2 試藥

（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽、噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯由安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司提供，DMF、乙腈、三氯氧磷、氫氧化鈉、丙酮、濃鹽酸均為化學(xué)純。

圖1 氯吡格雷的合成

圖 2 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成

2 方法與結(jié)果

2.1 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的制備

在裝有攪拌器的250 mL三頸燒瓶中加入（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽14 g（0.04 mol）、7 g碳酸氫鈉、150 mL二氯甲烷和50 mL蒸餾水，室溫?cái)嚢? h，分離有機(jī)層，回收二氯甲烷，得白色固體，將固體溶于50 mL乙腈，向其中加入磷酸氫二鉀14 g（0.08 mol）、噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯5.64 g（0.02 mol），于80℃攪拌40 h，減壓蒸去乙腈，向其中加入150 mL乙酸乙酯和50 mL水，充分?jǐn)嚢?，靜置，分離有機(jī)層，冰水冷卻，充分?jǐn)嚢柘孪蚱渲芯徛渭訚恹}酸6 mL，過濾，干燥得白色固體粉末 5.6 g（產(chǎn)率為 81%），mp.為 171～174℃（文獻(xiàn)[2]mp.175℃）；比旋光度：[α]=110.1°（c=0.4，CH3OH）{文獻(xiàn)[2][α]=104°（c=1，CH3OH）}；HPLC 純度：99%。

2.2 波譜數(shù)據(jù)和波譜圖

13C NMR （100 MHz，DMSO） δ 167.32、138.61、133.85、131.89、130.29、130.21、128.48、128.19、127.20、125.85、124.74、58.68、53.49、46.81、25.55，波譜圖見圖 3；1H NMR（400 MHz，DMSO） δ 7.68（dd，J=7.2，2.1，1H），7.64（dd，J=7.6，1.6，1H），7.52 （ddd，J=13.2，7.4，5.6，2H），7.40 （dd，J=5.1，1.2，1H），6.98（dd，J=5.1，3.4，1H），6.93（d，J=3.3，1H），5.61（s，1H），3.75（s，3H），3.30～2.97（m，5H），波譜圖見圖 4。

圖3 13C-NMR核磁共振碳譜圖

圖4 1H-NMR核磁共振氫譜圖

2.3 反應(yīng)條件對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

在該反應(yīng)中，考察了不同溶劑、不同縛酸劑以及反應(yīng)物比例對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，溶劑為四氫呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯（C6H6）、乙醇（EtOH）、乙腈和二甲苯，產(chǎn)率分別為51%、63%、21%、50%、80%和14%，乙腈作為溶劑時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最高，為80%，；而縛酸劑為三乙胺、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉和吡啶，產(chǎn)率則分別為40%、60%、80%、27%和10%，磷酸氫二鉀為縛酸劑時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最高，也為80%；反應(yīng)物鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽與噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯比例為 1∶1、1.5∶1.0、2∶1 和 2.5∶1.0， 比例分別為 41%、75%、80%和63%，當(dāng)兩者比例為2∶1時(shí)產(chǎn)率為最高。

由此可見，以乙腈為溶劑、磷酸氫二鉀為縛酸劑，反應(yīng)物（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽與噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯的比例為2∶1時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率最高。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)考察了溶劑、堿、反應(yīng)時(shí)間、原料的摩爾比及反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，以乙腈為溶劑、磷酸二氫鉀溶液為堿、反應(yīng)原料（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽：噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯的摩爾比為2∶1、反應(yīng)溫度為80℃時(shí)，產(chǎn)率較高，得到的化合物純度較高。該合成工藝比較簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件較溫和，原料廉價(jià)易得，總收率達(dá)到80%，產(chǎn)品符合藥品原料標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]陳子明，杜玉民，鮑春和，等.氯吡格雷合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（4）：206.

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Study on synthesis of key intermediate of Clopidogrel of S- (+)-Methylα-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate

WU Guizhen1CHEN Renhong1YE Lianbao2OU Xiaomin2TANG Xingsan1
1.Department of Food,Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangdong Province,Guangzhou 510520,China;2.Department of Pharmacy,College of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China

ObjectiveTo study the synthesis of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.MethodsS-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate was synthesised by using(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-chlorophenyl)Acetate and 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate as starting materials by neutrallzation reaction,nucleophilic substitution reaction and etc..The effect of molar ratio of(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate to 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate,solvent and acid acceptor on the yield of S- (+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Acetate were investigated.ResultsThe chemical structure of the target compound was confirmed by1H-NMR,13C NMR.The yield of title compound was 80%and its HPLC purity was not less than 99%under the optimum reaction conditions of n[(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate)] ∶n[(2-(2-Thienyl)Ethyl toluene-p-sulphonate)]=2∶1,acetonitrile for solvent and dipotassium hydrogen phosphate for acid acceptor.ConclusionThis article can provide a more reasonable route for the production process of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.

S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate;Clopidogrel;Intermediate;Synthesis

RQ463.5

A

1673-7210（2012）08（a）-0024-02

廣東省自然科學(xué)基金 （項(xiàng)目編號(hào)：S2011010001556）；2009年廣東省學(xué)科建設(shè)專項(xiàng)資金第三批資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2009400）；2010年廣東省第三批科學(xué)事業(yè)費(fèi)計(jì)劃項(xiàng)目 （項(xiàng)目編號(hào)：2010A030200038）；2011年廣州市第五批科學(xué)技術(shù)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2011J4100016）。

吳桂貞（1979.10-），女，講師，食品科學(xué)專業(yè)碩士研究生；研究方向：藥物合成、食品工藝設(shè)計(jì)與檢測(cè)。

陳任宏（1963.3-），男，副教授；研究方向：新藥設(shè)計(jì)與合成。葉連寶（1979.9-），男，講師；研究方向：新藥設(shè)計(jì)與合成。

2012-02-15 本文編輯：衛(wèi) 軻）