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    CR1基因多態(tài)性與漢族人遲發(fā)性阿爾茨海默病關(guān)系

    2012-11-21 03:06:46田燕盧瑞春郁金泰譚蘭
    精準醫(yī)學雜志 2012年1期
    關(guān)鍵詞:攜帶者等位基因多態(tài)性

    田燕,盧瑞春,郁金泰,譚蘭

    (青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266071)

    阿爾茨海默?。ˋD)是一種病因不明的進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,根據(jù)發(fā)病年齡(以65歲為界)分為早發(fā)性AD和遲發(fā)性AD(LOAD)。AD的發(fā)病與遺傳變異有關(guān)的觀點已經(jīng)得到廣泛認可[1]。載脂蛋白E(Apo E)ε4等位基因是目前已經(jīng)被證實的AD的獨立危險因素之一,但攜帶此等位基因的病人僅占38%[2]。因此,發(fā)現(xiàn)更多的遺傳基因標記均對診斷和治療AD是非常有必要的。淀粉樣β蛋白誘導補體系統(tǒng)激活在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。補體受體1(CR1)被認為有助于清除淀粉樣β蛋白。最近有研究結(jié)果表明,CR1的基因多態(tài)性是否與高加索人的LOAD有關(guān)[3]。但是,CR1基因多態(tài)性與漢族人LOAD有關(guān)尚需研究證實。本研究旨在探討CR1基因多態(tài)性與LOAD發(fā)病的關(guān)系。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    LOAD組254例為2006年9月—2010年10月我科的住院癡呆病人,其中男118例,女136例;平均年齡(78.4±6.7)歲;發(fā)病年齡為(72.6±6.8)歲。LOAD診斷均符合美國國立神經(jīng)病、語言機能紊亂和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)的標準。均排除了其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,無AD及精神病家族遺傳史。對照組357例為來自我院體檢門診的健康人,其中男161例,女196例;平均年齡(78.7±6.4)歲。均無記憶和智能障礙,MMSE評分>28;臨床及實驗室檢查均正常;均無自身免疫疾病、糖尿病、心肌梗死、哮喘及腦卒中病史。兩組均為中國北方漢族人。此項研究獲得研究對象的同意及倫理委員會批準。

    1.2 研究方法

    1.2.1 基因提取 采集外周血5 mL,ACD抗凝,采用苯酚-氯仿法提取基因。

    1.2.2 CR1基因多態(tài)性檢測 引物的設計和合成由上海生工公司完成。rs6656401引物序列:上游引物,5′-ACGTTGGATGGCTTGTAGATGCATCATTTCC-3′;下游引物,5′-ACGTTGGATGGACAGAAGAGCAAAGGACAC-3′;擴增引物,5′-ACACACAGAGGAGAAGGCGA-3′。rs3818361引物序列:上游引物,5′-ACGTTGGATGAAAGGACAGTTCCAGAGCAC-3′;下游引物,5′-ACGTTGGATGTTTTAAGCCCTCTGGTAAGC-3′;擴增引物,5′-CCTCTGGTAAGCATAAGATATA-3′。PCR參數(shù)為95℃15 min;95℃5 s、56℃20 s、72℃30 s,共50個循環(huán);72℃30 s[4]。

    1.2.3 Apo E基因型檢測 引物序列為:5′-ACAGAATTCGCCCCGGCCT GGTACAC-3′和5′-TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGGA-3′。PCR 參數(shù)為95 ℃ 5 min;95 ℃ 30 s、62 ℃ 30 s、70 ℃1 min,共30個循環(huán);70℃5 min[5]。非變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分離酶切產(chǎn)物,銀染后Gel-Doc 2000下照相分型。

    1.3 統(tǒng)計學處理

    用H WJ軟件進行Hardy-Weinberg平衡估計,其他統(tǒng)計分析用SPSS 11.5軟件完成。用直接計數(shù)法計算等位基因和等位基因型頻率,各組間基因型和等位基因頻率比較采用χ2檢驗。

    2 結(jié) 果

    2.1 各基因組Hardy-Weinberg平衡吻合度檢測

    除LOAD組rs6656401以外,對照組和LOAD組病人中其他SNP位點的基因型分布均符合Hardy-Weinber g平衡法則(P>0.05)。

    2.2 兩組臨床特征比較

    LOAD組和對照組的年齡、性別無明顯差異(P>0.05)。LOAD 組攜帶 Apo Eε4等位基因者120例,對照組攜帶Apo Eε4等位基因者84例,攜帶Apo Eε4等位基因可增加LOAD的發(fā)病風險(χ2=5.52,P<0.05,OR=2.91,95%CI=2.06~4.12)。

    2.3 兩組rs6656401和Apo E等位基因和基因型頻率分布

    LOAD組與對照組CR1基因rs6656401的基因型和等位基因頻率差異有顯著意義(χ2=6.56、7.16,P<0.05),等位基因A顯著增加了LOAD的發(fā)病風險(OR=2.60,95%CI=1.13~5.98)。這一顯著性差異在非Apo Eε4攜帶者中依然存在(χ2=11.78、11.58,P<0.05),而在 Apo Eε4攜帶者中則未發(fā)現(xiàn)兩組間rs6656401基因型和等位基因頻率差異有顯著性(P>0.05)。見表1~3。

    表1 兩組rs6656401等位基因和基因型頻率分布(例(χ/%))

    表2 兩組ApoEε4攜帶者rs6656401等位基因和基因型頻率比較(例(χ/%))

    表3 兩組非ApoEε4攜帶者rs6656401等位基因和基因型頻率比較(例(χ/%))

    2.4 兩組CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率分布

    LOAD組與對照組CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率差異無顯著性(P>0.05)。然而,將該位點經(jīng)是否攜帶Apo Eε4分層后,發(fā)現(xiàn)非Apo Eε4攜帶者中兩組等位基因頻率差異有顯著性(χ2=4.45,P<0.05,OR=1.38,95%CI=1.02~1.87)。見表4~6。

    表4 兩組CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率比較(例(χ/%))

    表5 兩組ApoEε4攜帶者CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率比較(例(χ/%))

    表6 兩組非ApoEε4攜帶者CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率比較(例(χ/%))

    2.5 LOAD多因素Logistic回歸分析

    經(jīng)過性別、年齡和Apo E調(diào)整以后,CR1基因rs6656401等位基因A攜帶者(基因型AA和AG)較基因型GG純合子導致LOAD的風險高2.40倍(OR=2.40,95%CI=1.00-5.73)。而rs3818361基因型TT和CT與CC間的差異則無顯著性(P>0.05)。

    2.6 對這兩個位點可能組合的單倍型分析

    AT單倍型在LOAD組出現(xiàn)的頻率高于對照組(χ2=4.70,P<0.05,OR=2.44,95%CI=1.06~5.62)。見表7。

    表7 兩組單倍型頻率比較(例(χ/%))

    3 討 論

    3.1 Apo E基因與LOAD

    業(yè)已證實,Apo Eε4等位基因被認為是LOAD發(fā)病的易感基因[6],本研究結(jié)果也證實了這一點。但是,Apo Eε4等位基因僅占LOAD發(fā)病獨立危險因素的40%~50%[7]。國內(nèi)外的研究不僅證實此等位基因是LOAD的遺傳易感基因,而且證實其與其他一些遺傳易感基因存在相互作用[8]。目前,Apo Eε4等位基因已經(jīng)成為LOAD遺傳研究的基本參量[9]。

    3.2 CR1基因與LOAD

    Aβ是一種異質(zhì)的分子結(jié)構(gòu),能夠激活補體系統(tǒng)并與C3b結(jié)合。曾經(jīng)有研究認為,β蛋白誘導補體激活是AD的重要發(fā)病機制[10]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因鼠過度表達C3能減少Aβ的沉積和病理作用[11]。相反,抑制C3轉(zhuǎn)化酶的表達則加速Aβ的沉積和神經(jīng)退行性改變[12]。Aβ通過C3b介導與紅細胞表面的CR1相結(jié)合,并最終被紅細胞清除出循環(huán)系統(tǒng)。而CR1作為補體的調(diào)節(jié)劑主要存在于外周血細胞的細胞膜中。CR1還存在于外周神經(jīng)有髓鞘纖維的施萬細胞內(nèi),并推測其通過限制補體激活而阻止有髓鞘纖維脫髓鞘改變[13]。有研究發(fā)現(xiàn),可溶性的CR1具有治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的作用。因此,我們推測CR1在AD發(fā)病中具有保護作用。

    雖然本研究中rs3818361和rs6656401位點均位于CR1的內(nèi)含子中不能直接參與調(diào)整蛋白的表達,但是此內(nèi)含子基因的突變可能通過影響CR1基因的表達而導致LOAD的發(fā)病。

    最近 LA MBERT 等[3]的研究結(jié)果顯示,CR1的基因多態(tài)性是高加索人患AD的重要基因危險因素,rs6656401和rs3818361的等位基因是LOAD發(fā)病的危險因素,尤其是rs6656401。另外一項基因組研究顯示,rs3818361是歐洲和美洲人群發(fā)生AD的危險因素[14]。本研究結(jié)果顯示,rs6656401基因多態(tài)性與LOAD發(fā)病有關(guān),rs6656401的A等位基因與G等位基因聯(lián)合能增加LOAD的發(fā)病風險,此結(jié)論與LA MBERT等的研究結(jié)論相一致。但本研究未顯示rs3818361的等位基因與LOAD發(fā)病有關(guān)。LOAD組與對照組CR1基因rs3818361基因型和等位基因頻率分布也沒有顯著性差異。用是否攜帶Apo Eε4分層后,發(fā)現(xiàn)非Apo Eε4攜帶者中LOAD組rs6656401的A等位基因和rs3818361的T等位基因出現(xiàn)的頻率較對照組高。這些情況均與LA MBERT等的研究結(jié)果不同,考慮可能與種族不同有關(guān)。本研究結(jié)果還表明,AT單倍型是LOAD發(fā)病的危險因素。

    綜上所述,CR1基因突變可能通過影響Aβ的清除而導致LOAD發(fā)病,rs6656401的A等位基因是漢族人患LOAD的重要危險因素。

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