修飾金雞納堿催化的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)*

陳 湜, 董 琳

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

烷基取代的β-酮酸酯是一類具有多官能團(tuán)的化合物，能進(jìn)行多樣性的有機(jī)轉(zhuǎn)化，是許多天然產(chǎn)物、生物活性化合物及藥物的重要合成中間體，因此成為許多化學(xué)家研究的熱點(diǎn)[1～3]。

Morita-Baylis-Hillman(MBH)加成產(chǎn)物的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，是在叔胺或有機(jī)磷催化下，通過與不同親核試劑反應(yīng)，生成多官能團(tuán)取代的不對稱烯丙基烷基化產(chǎn)物的反應(yīng)[4～6]。本文以修飾金雞納堿的手性叔胺[(DHQD)2AQN(A), (DHQD)2PYR(B), (DHQD)2PHAL(C),D和E(Chart 1)]為催化劑，MBH碳酸酯(2a～2g)與α取代的β-酮酸酯(1h～1m)經(jīng)不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)[7]，以中等收率及較好的非對映選擇性和對映選擇性合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的烷基取代β-酮酸酯類化合物(3a～3l, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR表征。進(jìn)一步研究表明，3a經(jīng)還原、內(nèi)酯化可“一鍋”合成三環(huán)內(nèi)酯化合物4。

DEChart 1

CompabcdefgArC6H5-m-ClC6H4-p-NO2C6H4-m-MeC6H4-p-MeC6H4-p-MeOC6H4-p-BrC6H4-ComphijklROCO2Et-OCO2Me-OOPhO-PhSOOCO2Me-POEtOEtOOPh-

Scheme1

Scheme2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian IONVA2 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

1h～1m[8,9],2a～2g[10],D和E[11]按文獻(xiàn)方法合成；A,B,C及其余所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1)3a～3l的合成通法

在反應(yīng)試管中依次加入A10 mmol%,1m0.1 mmol和CH2Cl21 mL,氬氣保護(hù)，攪拌下加入2a～2g0.2 mmol,于40 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。反應(yīng)液經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]分離得白色固體3a～3g。

由2a與1h～1l反應(yīng)，用類似方法合成白色固體3h～3l(柱層析洗脫劑:A=20 ∶1)。

3的部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果及表征數(shù)據(jù)見表1和表2。3g的絕對構(gòu)型見圖1。

表 1 合成3的部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Some experimental result of synthesizing 3

圖 1 3g的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Molecular structure of 3g

(2) 4的合成

將3a25 mg(0.066 mmol)在反應(yīng)

表 2 3的部分表征數(shù)據(jù)Table 2 Some characteristic data of 3

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件選擇

(1) 催化劑的篩選

以1h(0.1 mmol)與2a(0.2 mmol)反應(yīng)合成3h為模型,考察催化劑的活性,結(jié)果見表3 。由表3可見,A的催化活性最好。

表 3 合成3h篩選催化劑*Table 3 Selection of catalyst by synthesizing 3h

*以CH2Cl2為溶劑，于40 ℃反應(yīng)26 h，其余反應(yīng)條件同1.2(2)；ee值由HPLC測定

(2) 溶劑的篩選

以A(10 mmol%)為催化劑，1m(0.1 mmol)與2a(0.2 mmol)于40 ℃反應(yīng)合成3a為模型，考察溶劑對反應(yīng)的影響， 結(jié)果見表4。由表4可見，溶劑主要對反應(yīng)的時(shí)間和收率產(chǎn)生影響，而對ee值無顯著影響。其中，以三氟甲苯做溶劑時(shí)收率最高，但同時(shí)反應(yīng)時(shí)間延長，ee值也僅略有提高，經(jīng)過比較，選用了反應(yīng)時(shí)間最短、收率和ee值相對較好的CH2Cl2做溶劑。

表 4 合成3a篩選溶劑*Table 4 Selection of solvent by synthesizing 3a

*催化劑10 mol%A,其余反應(yīng)條件同表3

綜上所述，以1和2為底物的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)的最佳條件為：1 0.1 mmol,n(1) ∶n(2)=1 ∶2,催化劑10 mol%A, CH2Cl2為溶劑，反應(yīng)溫度40 ℃。

2.2 底物結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響

(1)2的取代基對反應(yīng)的影響

在最佳反應(yīng)條件下,1m(0.1 mmol)分別與2a～2g(0.2 mmol)反應(yīng)合成3a～3g，考察2的取代基對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。由表5可見，苯環(huán)上具有供電子基團(tuán)(2d和2e)時(shí),ee值略有升高，而具有吸電子基團(tuán)(2c)時(shí),ee值相對較低。

表 5 2的取代基對烷基化反應(yīng)的影響*Table 5 Effect of substituent group of 2 on the allylic alkylation

*1 0.1 mmol,n(1) ∶n(2)=1 ∶2,催化劑10 mol%A, CH2Cl2為溶劑，反應(yīng)溫度40 ℃

(2) 1結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響

2a分別與不同結(jié)構(gòu)類型的酮酸酯(1h～1l)反應(yīng)，考察1結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6。由表6可見，無論是芳基環(huán)狀酮酸酯(1h和1i),酮酸內(nèi)酯(1j),還是其他含活潑亞甲基的類雙羰基化合物[如用砜基代替酮羰基的砜基酯(1k)和用膦酸酯代替碳酸酯的酮基膦酸酯(1l)]均能取得中等收率以及中等到較好對映選擇性的結(jié)果。

表 6 1結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響*Table 6 Effect of structure of 1 on the allylic alkylation

*2a0.2 mmol,其余反應(yīng)條件同表5

3 結(jié)論

本文實(shí)現(xiàn)了修飾金雞納堿的手性叔胺催化劑催化的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯與α-取代的β-酮酸酯的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，成功構(gòu)建了具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的烷基取代β-酮酸酯類化合物，并取得中等收率以及較好對映選擇性的結(jié)果。

以3a為代表衍生得到三環(huán)內(nèi)酯化合物4，保持了中等收率及中等對映選擇性。

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