金屬催化端炔與亞胺衍生物親核加成制備炔丙基胺的研究進展*

成 明, 李伯剛

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 61004l;2. 中國科學院 研究生院,北京 100039; 3. 中國科學院 成都生物研究所,四川 成都 61004l)

近年來，隨著生命科學的蓬勃發(fā)展，含氮化合物引起了人們的極大興趣。在合成的這些含氮化合物中，炔丙基胺就是一類非常重要的合成中間體，被廣泛應(yīng)用于合成天然產(chǎn)物和一些具有一定生物活性的復(fù)雜分子。炔丙基胺分子中的C≡C鍵可以很容易發(fā)生氫化反應(yīng)，此法可以用來設(shè)計合成含有不同飽和側(cè)鏈的α-氨基酸衍生物。另外由于炔基的富電子特性，炔丙基胺化合物可以經(jīng)歷[3+2]或[4+2]環(huán)加成反應(yīng)制備其它類型的非天然氨基酸衍生物(Scheme 1)[1～7]。

在傳統(tǒng)的合成炔丙基胺的方法[8～10]中，通常采用炔丙基鹵化物、炔丙基磷酸酯或炔丙基三氟甲磺酸酯的氨基化反應(yīng)和有機金屬炔基化試劑、格式試劑與亞胺或亞胺衍生物的親核加成反應(yīng)。這些方法通常需要事先合成炔基化試劑或不穩(wěn)定的亞胺衍生物，反應(yīng)需要無水、無氧等苛刻條件，并且伴隨等量副產(chǎn)物的產(chǎn)生，嚴重抑制了此方法的廣泛應(yīng)用。與傳統(tǒng)合成方法相比，金屬催化端炔與亞胺或烯胺(或原位產(chǎn)生的亞胺或烯胺)的親核加成反應(yīng)是目前制備炔丙基胺的理想方法，并得到了充分發(fā)展。此方法主要分為兩類：間接偶聯(lián)反應(yīng)和直接偶聯(lián)反應(yīng)。間接偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 2)屬于二元反應(yīng)，即亞胺與端炔的直接加成反應(yīng)；直接偶聯(lián)反應(yīng)屬于三組分反應(yīng)，即醛或酮、胺、炔三組分一步構(gòu)建C-N鍵的反應(yīng)。與間接偶聯(lián)反應(yīng)[11～13]相比，直接偶聯(lián)反應(yīng)具有以下幾個優(yōu)點: (1)不需要預(yù)先合成比較活潑的亞胺或烯胺; (2)親核試劑不需要預(yù)先活化。

根據(jù)偶聯(lián)反應(yīng)分類的不同，本文綜述了金屬催化端炔與醛亞胺、酮亞胺或烯胺(或原位產(chǎn)生的亞胺)的親核加成制備炔丙基胺的合成方法，并介紹了本小組發(fā)展的將原位產(chǎn)生的酮亞胺直接應(yīng)用于炔加成反應(yīng)來構(gòu)建季碳炔丙基胺的方法。

Scheme1

Scheme2

1 間接偶聯(lián)反應(yīng)

亞胺可分為醛亞胺和酮亞胺。端炔與亞胺或烯胺的親核加成反應(yīng)是一類非常重要的制備叔碳或季碳氨基化合物的合成方法，并得到充分發(fā)展。此類反應(yīng)屬于二元反應(yīng)，即亞胺或烯胺與炔的直接加成反應(yīng)。下面分別介紹了醛亞胺、酮亞胺或烯胺與端炔的親核加成反應(yīng)。

Carreira等[14]報道了三甲基硅基乙炔與醛亞胺的加成反應(yīng)。在[IrCl(COD)]2催化下，合成叔碳炔丙基胺。此反應(yīng)底物適應(yīng)性較差。為了克服以上缺點，Carreira等[15]于2004年又報道了炔基鋅化合物與N-?；騈-膦?；﹣啺返募映煞磻?yīng)。在Zn(OTf)2催化下，合成叔碳炔丙基胺，并得到較好的產(chǎn)率和底物適用性(Scheme 3)。但此類反應(yīng)通常需要預(yù)先制備敏感的亞胺或其衍生物、有機金屬親核試劑，且副產(chǎn)物等量產(chǎn)生。

Knochel等[16,17]分別在2002和2003年報道了烯胺作為親電試劑的間接炔加成反應(yīng)，并首次報道了CuBr/(+)-Quinap催化體系，實現(xiàn)了端炔對烯胺的不對稱加成，產(chǎn)物ee值高達90%(Scheme 4)。

1995年，M A Huffman等報道了一個通過炔基鋰與N-?；獊啺芳映芍苽淇拱┖蜻x藥物取代喹唑啉酮的反應(yīng)。Y G Si等[18,19]報道了炔與酮亞胺經(jīng)間接偶聯(lián)反應(yīng)合成季碳炔丙基胺的方法(Scheme 5)。在此反應(yīng)中，在手性試劑的存在下，炔基直接與N-?；獊啺房墒中院铣煽笻IV藥物的反應(yīng)。

Scheme3

Scheme4

Scheme5

綜上所述，與傳統(tǒng)合成方法相比，間接偶聯(lián)反應(yīng)盡管在一定程度上改善了合成炔丙基氨基化合物的方法，但其需要預(yù)先合成比較活潑的亞胺或烯胺和部分反應(yīng)的親核試劑需要預(yù)先活化的缺點限制了此方法的廣泛應(yīng)用，因此尋找一個高效、方便有用的合成方法成為迫切需要。

2 直接偶聯(lián)反應(yīng)

三個或更多的化合物以一鍋煮的反應(yīng)方式形成一個包含所有組分主要結(jié)構(gòu)的新化合物的過程被稱為多組分反應(yīng)。多組分反應(yīng)過程中至少涉及兩個以上的官能團，可將其視為多個雙分子反應(yīng)組合體，但它并不單純是幾個分子在數(shù)量上的疊加，還必須是一個根據(jù)多米諾規(guī)則進行的有序反應(yīng)。與傳統(tǒng)的雙分子反應(yīng)相比，多組分反應(yīng)在產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和多樣性上具有很大的優(yōu)勢。其中，將亞胺和端炔應(yīng)用于多組分反應(yīng)的方法受到了廣泛的關(guān)注，并得到了顯著的發(fā)展。最具代表性的反應(yīng)就是A3反應(yīng)[20～26]。A3反應(yīng)屬于三組分反應(yīng)，即端炔與醛和胺原位產(chǎn)生的亞胺或亞胺衍生物親核加成，一步構(gòu)建叔碳炔丙基胺，此類反應(yīng)條件溫和，易于操作。迄今為止，Ag, Au, Cu, Ir, Zn鹽或絡(luò)合物以及Cu/Ru等雙金屬催化體系被廣泛應(yīng)用于A3反應(yīng)體系。其反應(yīng)機理如Scheme 6所示。

盡管A3反應(yīng)得到了顯著發(fā)展，但在這些直接偶聯(lián)反應(yīng)中，原位產(chǎn)生的C=N雙鍵親電試劑僅僅局限于醛亞胺，此反應(yīng)僅適用于制備叔碳炔丙基胺。與醛亞胺相比，酮亞胺由于空間位阻和電子效應(yīng)的影響，其反應(yīng)活性遠低于醛亞胺。因此，將原位產(chǎn)生的酮亞胺應(yīng)用于直接偶聯(lián)反應(yīng)，一直以來都是一大挑戰(zhàn)。迄今為止，僅有極少報道，并且都有很大的局限性。盡管如此，其在合成季碳炔丙基胺化合物的應(yīng)用價值依然誘人。

[M]=Ag, Au, Cu, Ir, Zn鹽或絡(luò)合物以及Cu/Ru等雙金屬催化體系

Scheme7

X=CH2, NAc, NBn, NCO2Et, NBz

Scheme8

R1=R2=Et, 38% yield; R1=Me, R2=Ph, 29% yield

Scheme9

Scheme 10

近年來，Che等報道了Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)]Cl/AgSbF6聯(lián)合催化的分子內(nèi)直接偶聯(lián)反應(yīng)。但此反應(yīng)需要事先合成羰基和氨基在同一分子內(nèi)的特殊化合物，并且反應(yīng)的底物適僅應(yīng)用于N-(4-甲氧基苯基)-5-氨基戊-2-酮與苯乙炔的親核加成反應(yīng)(Scheme 7)。Van der Eycken等[27]報道了CuI催化的脂肪酮、伯胺、炔三組分反應(yīng)。此反應(yīng)需微波輔助、高溫下才能獲得較好的產(chǎn)率(Scheme 8)。Yus等[28]報道了Cu(OH)x-Fe3O4催化的酮、胺、炔三組分直接偶聯(lián)反應(yīng)。底物適應(yīng)于苯乙炔、3-戊酮或苯乙酮和哌啶，此反應(yīng)在高溫下反應(yīng)7 d，且產(chǎn)率較低(Scheme 9)[29]。

雖然，以酮為亞胺供體的酮、胺、炔三組分直接偶聯(lián)制備季碳炔丙基胺的反應(yīng)取得了一定的進展，但這些反應(yīng)都受到反應(yīng)條件和底物適應(yīng)性的嚴重限制，極大的降低了這些反應(yīng)的應(yīng)用價值。因此發(fā)展一種新穎的、高效的酮、胺、炔三組分直接偶聯(lián)反應(yīng)，成為化學工作者合成季碳炔丙基胺的重要目標。為此，我們小組發(fā)展了一種AuBr3催化三組分酮、胺、炔一步有效合成季碳炔丙基胺的方法。此方法具有：反應(yīng)條件溫和，不需要其它添加劑或外部輔助設(shè)備，起始原料簡單易得，反應(yīng)操作簡便，反應(yīng)產(chǎn)率較高。此反應(yīng)適用于脂肪酮、二級胺、端炔的偶聯(lián)加成反應(yīng)，為合成季碳炔丙基胺提供一個高效、方便有用的方法(Scheme 10)[30]。

3 結(jié)論

近年來，金屬催化端炔與亞胺或烯胺(或原位產(chǎn)生的亞胺或烯胺)的親核加成反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展成為構(gòu)建叔碳或季碳C-N鍵的重要反應(yīng)。其中，多組分反應(yīng)是尤為重要的一類，此法不需要事先合成敏感的亞胺或烯胺，不需要預(yù)先活化親核試劑，有望成為合成叔碳或季碳炔丙基胺化合物的重要方法。

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