柳氮磺胺吡啶的合成工藝改進(jìn)

金 燦， 林曉清， 蘇為科

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 制藥工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

柳氮磺胺吡啶(3)是用于治療炎癥性腸病[1～3]的磺胺類抗菌藥?？诜蟊荒c內(nèi)細(xì)菌裂解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。5-氨基水楊酸與腸壁結(jié)締組織絡(luò)合后較長(zhǎng)時(shí)間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用[4，5]。

3的合成主要以磺胺吡啶(1)為原料，亞硝酸鈉為重氮化試劑，在水相中經(jīng)重氮化反應(yīng)后再與水楊酸偶合而得[6，7]。也有以亞硝酸異戊酯為重氮化試劑，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行[8]。但合成3的文獻(xiàn)方法[6～8]均存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，局部反應(yīng)過(guò)熱，重氮鹽容易發(fā)生水解等副反應(yīng)，致使3的收率較低。

Scheme1

本文對(duì)3的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。1與亞硝酸鈉在管式反應(yīng)中經(jīng)重氮化反應(yīng)合成得重氮鹽(2)； 2與水楊酸偶合制得3(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。并對(duì)合成3的工藝進(jìn)行了研究，得出最佳的合成工藝條件為：管式反應(yīng)溫度10 ℃，進(jìn)料速度40 mL·min-1,n(水楊酸) ∶n(1)=1.25。在最佳反應(yīng)條件下，總收率87%。

采用管式反應(yīng)器合成3的改進(jìn)方法，不僅具有縮短反應(yīng)時(shí)間，減少副產(chǎn)物的生成，而且安全，總收率提高至87%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點(diǎn)儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀；BT100-2J型蠕動(dòng)泵。

1，工業(yè)品；其余所用劑均為分析純。

1.2 3的合成

在燒杯中加入125 g(100 mmol)，水100 mL和濃鹽酸19 mL(350 mmol)，攪拌使其溶解。加水至總體積為200 mL得溶液A。

在燒杯中加入亞硝酸鈉8 g (110 mmol)，加水至總體積為200 mL得溶液B。

在圖1的反應(yīng)裝置中,將溶液A和溶液B由蠕動(dòng)泵分別輸送至管式反應(yīng)器中(管長(zhǎng)3 m,進(jìn)料速度40 mL·min-1,溫度10 ℃，經(jīng)Y形管混合后進(jìn)入管式反應(yīng)器，停留時(shí)間10 s，進(jìn)料時(shí)間5 min)得黃色溶液2。

圖1 管式反應(yīng)器Figure 1 Tubular reactor

在三口瓶中依次加入水楊酸17 g(125 mmoL)，氫氧化鈉21 g(520 mmoL)和水100 mL，攪拌使其溶解；冰鹽浴冷卻至0 ℃左右，強(qiáng)烈攪拌下滴加2(0 ℃～5 ℃， pH 10左右)，滴畢，反應(yīng)1．5 h。用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3左右，析出固體。升溫至80 ℃(浴溫)，趁熱過(guò)濾，濾餅用水洗滌，真空干燥得淡黃色固體3，收率87%， m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ： 6.85(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.22(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.75(m, 3H), 7.95(m, 3H), 8.03(m, 2H), 8.08(dd,J=6.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.34(d,J=2.8 Hz, 1H);13C NMRδ： 113.71, 114.29, 114.56, 118.36, 122.52, 126.18, 127.59, 128.86, 141.1, 141.3, 143.71, 144.18, 153.11, 153.37, 163.87, 170.91; ESI-MSm/z: 397(M-H)。

2 結(jié)果與討論

對(duì)合成3的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。考察了管式反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。重氮鹽在高溫下不穩(wěn)定，容易發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酚并放出氮?dú)狻?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2在10 ℃下也較穩(wěn)定，反應(yīng)效果較好。這是由于在管式反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間容易控制且較短，物料的返混小，較好抑制了副反應(yīng)。從表1可見(jiàn)，最佳反應(yīng)溫度為10 ℃，溫度繼續(xù)提高，易出現(xiàn)副反應(yīng)，影響收率。

表1 管式反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響*Table 1 Effect of tubular temperature on yield of 3

*反應(yīng)條件同1.2

表2 停留時(shí)間對(duì)3收率的影響*Table 2 Effect of the residence time on yield of 3

*管式反應(yīng)溫度10 ℃，其余反應(yīng)條件同1．2

反應(yīng)溫度為10 ℃，其余反應(yīng)條件同1．2，考察停留時(shí)間對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。在管式反應(yīng)器中，1和亞硝酸鈉的流動(dòng)性較好，反應(yīng)速度明顯比反應(yīng)釜快。由表2可見(jiàn),調(diào)整進(jìn)料速度，可以控制反應(yīng)的停留時(shí)間。停留時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，物料的流速降低，導(dǎo)致混合情況相對(duì)不理想。停留時(shí)間較短時(shí)，反應(yīng)可能尚未完全進(jìn)行，影響反應(yīng)收率；當(dāng)進(jìn)料速度為40 mL·min-1時(shí)，反應(yīng)效果比較好，收率最高(87%)。

水楊酸用量對(duì)3收率的影響見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，y=n(水楊酸) ∶n(1)=1 ∶1時(shí)，2不能完全轉(zhuǎn)化完，使其水解生成過(guò)多副產(chǎn)物，導(dǎo)致收率較低。而繼續(xù)提高y，收率明顯提高；當(dāng)y=1.25時(shí)，收率達(dá)87%；y大于1.25時(shí)，收率變化不明顯。由此可見(jiàn)，最佳的y=1.25。

綜上所述，合成3的最佳條件為： 管式反應(yīng)溫度10 ℃，進(jìn)料速度40 mL·min-1，y=1.25，收率87%。

表3 水楊酸用量對(duì)3收率的影響*Table 3 Effect of the amount of salicylic acid on yield 3

*y=n(水楊酸) ∶n(1)，其余反應(yīng)條件同1．2

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