阿比朵爾衍生物的合成

宋 萍， 趙靜國(guó)， 李桂杰

(武漢工業(yè)學(xué)院 生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430023)

阿比朵爾[ 6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol， Chart 1)]是由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研究開(kāi)發(fā)的非核苷類(lèi)抗病毒藥物，不但具有廣譜抗病毒活性，而且還具有免疫調(diào)節(jié)作用和干擾素誘導(dǎo)作用，目前主要用于治療流行性感冒并已在多國(guó)上市。對(duì)阿比朵爾系列化合物的研究從上世紀(jì)八十年代開(kāi)始，主要集中在改造1-位，2-位，4-位基團(tuán)，對(duì)6-位取代基的研究并不多。

Arbidol

Chart1

本文以Arbidol為先導(dǎo)化合物，以對(duì)苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯(1)為起始原料，在文獻(xiàn)[1～14]方法的基礎(chǔ)上，主要通過(guò)改變6-位基團(tuán)達(dá)到對(duì)Arbidol的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造的目的。分別以硝基、氨基、乙酰氨基作6-位取代基的同時(shí)，改變2-位，4-位和5-位的基團(tuán)，設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)新型的阿比朵爾衍生物(7a～7e,10b～10i,13b,13c,13e,13j, 16c,16e,16j， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS表征。新阿比朵爾衍生物的合成，為進(jìn)一步研究其構(gòu)效關(guān)系奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

INOVA-600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；TRACE MS2000型氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀。

1參考文獻(xiàn)[6]方法合成；對(duì)苯醌(≥97%)，工業(yè)級(jí)；其余所用試劑均為分析純。

CompabcdefghijRn-Bu2N-ON-N-HONN-EtNN-N-N-Ph2N-SNMe2N-

Scheme1

1.2 合成

(1) 1,2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1,2-二氯乙烷500 mL,苯醌48.8 g(440 mmol)及ZnCl 5 g，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加160 g(420 mmol)的1,2-二氯乙烷(100 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)3 h；于室溫反應(yīng)21 h。抽濾，濾餅用50%丙酮洗滌后，置30%丙酮(250 mL)中回流2 h。冷卻，抽濾，濾餅用水洗滌,干燥得灰白色固體2 67.5 g，收率69%(52%[12])；1H NMRδ: 1.43～1.45(m, 3H, CH3), 2.74(s, 3H, CH3), 3.66(s, 3H, CH3), 4.37～4.40(m, 2H, CH2), 7.26～7.57(m, 3H, ArH)； MSm/s: 233.0(M+)。

(2) 1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 23.3 g(100 mmol)的丙酮(100 mL)溶液和三乙胺21.6 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加乙酰氯17.1 mL(240 mmol),滴畢，反應(yīng)30 min。攪拌下傾入500 mL冰水中，攪拌10 min;抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥后用甲醇重結(jié)晶得白色固體324.2 g，收率88%(89.1%[12])；1H NMRδ: 1.42～1.46(t, 3H, CH3), 2.34(s, 3H, CH3), 2.76(s, 3H, CH3), 3.67(s, 3H, CH3), 4.37～4.41(m, 2H, CH2), 6.95～7.79(m, 3H, PhH)； MSm/s： 275.2(M+)。

(3) 6-硝基-5-乙酰氧基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4)的合成

于0 ℃將3 8.28 g(30 mmol)加入30 mL乙酸酐中，攪拌下緩緩滴加混酸(65%硝酸3 mL+乙酸酐6 mL+冰乙酸6 mL)，滴畢，于0 ℃反應(yīng)4 h。倒入200 mL冰水中，抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶2]純化得黃色固體4 5 g，收率52%；1H NMRδ: 1.43～1.46(t, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH3), 2.79(s, 3H, CH3), 3.75(s, 3H, CH3), 4.38～4.42(q, 2H, CH2), 7.84(s, 1H, ArH), 8.15(s, 1H, ArH)； MSm/s： 320.2(M+)。

(4) 6-硝基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(5)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1，2-二氯乙烷75 mL, 4 4.8 g(15 mmol), NBS 3.2 g(18 mmol)及催化量的過(guò)氧化苯甲酰，攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥得淡黃色固體55.1 g，收率85.2%；1H NMRδ: 1.46～1.49(t, 3H, CH3), 2.43(s, 3H, CH3), 3.90(s, 3H, CH3), 4.43～4.48(q, 2H, CH2), 5.13(s, 2H, CH2), 7.94(s, 1H, ArH), 8.27(s, 1H, ArH)； MSm/s： 400.1(M+)。

(5) 6-硝基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入氫氧化鉀1.39 g的甲醇(187 mL)溶液和苯硫酚1.24 g(11 mmol)，攪拌10 min；加入5 4.5 g(11 mmol)，于室溫反應(yīng)7 h。倒入150 mL水中，用稀鹽酸調(diào)至pH 2～3；抽濾，濾餅用大量水洗滌，干燥得橘黃色固體6 3.9 g，收率89.6%；1H NMRδ: 1.37～1.41(t, 3H, CH3), 3.62(s, 3H, CH3), 4.27～4.32(q, 2H, CH2), 4.67(s, 2H, CH2), 7.23～7.36(m, 5H, PhH), 7.73(s, 1H, ArH), 8.10(s, 1H, ArH), 10.42(s, 1H, OH)； MSm/s： 386.2(M+)。

(6) 6-硝基-4-取代基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(7a～7e)的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入冰乙酸10 mL,二正丁胺(Ⅰa)0.188 mL(1.08 mmol)及37%～40%甲醛0.15 mL，冰水浴冷卻下攪拌15 min。加入6 232 mg(0.6 mmol)，于75 ℃反應(yīng)3 h。冰水冷卻下用飽和NaOH溶液調(diào)至pH 7～8；用二氯甲烷(25 mL)萃取，濃縮有機(jī)液得紅色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑：A=5 ∶1～3 ∶1)純化得7a。

用類(lèi)似的方法合成7b～7e。

(7) 6-氨基-5-乙酰氧基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(8)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 140 mL, 4 5.12 g(16 mmol)， 10%Pd/C 0.8 g， 2mol·L-1H2SO430 mL，置高壓反應(yīng)斧中，于0.5 MPa常溫反應(yīng)5 h。用飽和碳酸鈉溶液洗滌后用水洗至pH 7～8；減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1)純化后，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體8 3.13 g，收率67.5%；1H NMRδ: 1.16～1.50(t, 3H, CH3), 2.66(s, 3H, CH3), 2.80(s, 3H, CH3), 3.74(s, 3H, CH3), 4.15～4.18(q, 2H, CH2), 4.47(s,1H, ArH), 8.17(s, 1H, ArH)； MSm/s： 290.0[M+]。

(8) 6-氨基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(9)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入四氯化碳100 mL， 8 1.45 g(5 mmol)， NBS 1.03 g(6 mmol)及催化量的過(guò)氧化苯甲酰,攪拌下回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得白色固體9 1.58 g，收率85.6%；1H NMRδ： 1.48～1.52(t, 3H, CH3), 2.67(s, 3H, CH3), 3.86(s, 3H, CH3), 4.44～4.49(q, 2H, CH2), 5.19(s, 2H, CH2), 7.53(s, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH)； MSm/s： 369.1(M+)。

(9) 6-氨基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-取代基甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(10b～10i)的合成(以10f為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷15 mL, 9 185 mg(0.5 mmol)， 1%氫氧化鈉3 mL,N-甲基芐胺(Ⅰf)(0.12 mL, 0.9 mmol)及催化量的四丁基溴化銨，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h。用水洗滌，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=4 ∶1)純化得10f152 mg。

用類(lèi)似的方法合成10b～10e,10g～10i。

(10) 6-乙酰氨基-5-乙酰氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(11)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入干燥丙酮210 mL，三乙胺10.65 mL及8 3.48 g(12 mmol)，攪拌下于50 ℃～57 ℃緩慢滴加乙酰氯6.45 mL(9 mmol)，滴畢,于67 ℃反應(yīng)2 h。攪拌下倒入1 L冰水中，靜置10 min。抽濾，濾餅用水洗至中性,干燥后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體11 2.10 g，收率52.7%；1H NMRδ: 1.41～1.44(t, 3H, CH3), 2.20(s, 3H, CH3), 2.40(s, 3H, CH3), 2.71(s, 3H, CH3), 3.62(s, 3H, CH3), 4.34～4.40(q, 2H, CH2), 7.79(s, 1H, ArH), 8.08(s, 1H, ArH)； MSm/s： 332.1(M+)。

(11) 6-乙酰氨基-5-羥基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(12)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入氫氧化鉀0.56 g的甲醇(40 mL)溶液和11 1.66 g(5 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。倒入100 mL水中，用稀鹽酸調(diào)至pH 2～3。抽濾，濾餅用大量水洗滌，干燥得白色固體12 1.38 g，收率為95.2%；1H NMRδ: 1.43～1.46(t, 3H, CH3), 2.23(s, 3H, CH3), 2.80(s, 3H, CH3), 3.69(s, 3H, CH3), 4.36～4.42(q, 2H, CH2), 7.76(s, 1H, ArH), 8.10(s, 1H, ArH)； MSm/s： 290.0(M+)。

(12) 6-乙酰氨基-4-取代基甲基-5-羥基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(13b,13c,13e和13j)的合成(以13j為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 12 mL， 33%二甲胺(Ⅰj)0.334 mL(1.6 mmol)及37%～40%甲醛0.202 mL，于室溫?cái)嚢?5 min；加入12 232 mg(0.8 mmol),回流反應(yīng)3 h。攪拌下傾入30 mL～50 mL冰水中，析出固體，過(guò)濾,濾餅干燥得白色固體13j。

用類(lèi)似的方法合成13b,13c和13e。

(13) 6-乙酰氨基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(14)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1，2-二氯乙烷50 mL， 11 1.22 g(3.7 mmol)， NBS 0.8 g(4.5 mmol)及催化量的過(guò)氧化苯甲酰,攪拌下回流反應(yīng)7 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量1，2-二氯乙烷和水洗滌，干燥得白色固體14 1.28 g，收率84.8%；1H NMRδ: 1.42～1.46(t, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3), 2.41(s, 3H, CH3), 3.74(s, 3H, CH3), 4.37～4.43(q, 2H, CH2), 5.11(s, 2H, CH2), 7.78(s, 1H, ArH), 8.19(s, 1H, ArH)； MSm/s： 411.1(M+)。

(14) 6-乙酰氨基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(15)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入氫氧化鉀0.53 g的甲醇(100 mL)溶液和苯硫酚340 mg(3.1 mmol)，攪拌10 min后加入14 1.26 g(3.1 mmol)，于室溫反應(yīng)6 h。倒入120 mL水中，用稀鹽酸調(diào)至pH 2～3；抽濾，濾餅用大量水洗滌，干燥得白色固體15 1.08 g，收率88.5%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.32～1.35(m, 3H, CH3), 2.13(s, 3H, CH3), 3.63(s, 3H, CH3), 4.17～4.24(m, 2H, CH2), 4.81(s, 2H, CH2), 7.23～7.37(m, 5H, ArH), 7.47(s, 1H, ArH), 8.06(s, 1H, PhH), 9.17(s, 1H, NH), 9.65(s, 1H, OH)； MSm/s： 397.0(M+)。

(15) 6-乙酰氨基-4-以代基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(16c,16e和16j)的合成(以16j為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 11 mL, Ⅰj0.113 mL(0.5 mmol)及37%～40%甲醛0.076 mL,攪拌15 min;加入15 119 mg(0.3 mmol)，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，傾入50 mL冰水中，抽濾，濾餅用少量THF/水洗滌，干燥得16l。

用類(lèi)似的方法合成16c和16e。

2 結(jié)果與討論

設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的阿比朵爾衍生物。由于目前對(duì)阿比朵爾6-位取代基團(tuán)的研究并不多，故本文從改變6-位取代基出發(fā)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以便探討6-位取代基變化對(duì)其活性的影響,其生物活性正在篩選中。

衍生物7， 10， 13和16的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1,光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

在合成2時(shí)，引入路易斯酸ZnCl做催化劑較傳統(tǒng)的Nenitzescu反應(yīng)產(chǎn)率有所提高。由于吲哚環(huán)共軛性強(qiáng)，電子云較大，在用硝化方法合成4時(shí)就不能用硝酸/硫酸方法。此方法使原料氧化變黑。經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)[9]，用硝酸/酸酐較緩和的方法可達(dá)到目的(3→4)。但副產(chǎn)物還是較多，其中主要的副產(chǎn)物是硝基位于吲哚環(huán)4-位的化合物[1H NMRδ: 1.33～1.35(t, 3H, CH3), 2.33(s, 3H, CH3), 2.65(s, 3H, CH3), 3.64(s, 3H, CH3), 4.26～ 4.29(q, 2H, CH2), 6.99～ 7.00(d, 1H, PhH), 7.32～7.34(d, 1H, PhH)； MSm/s： 320.1(M+)]。

表1 7， 10， 13和16的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Experimental results of 7, 10, 13, 16

表2 7， 10， 13和16的光譜數(shù)據(jù)Table 2 Spectrum data of 7, 10, 13, 16

續(xù)表2

Comp1H NMR δMS m/s(M+)10d1.45～1.47(t, 3H, CH3), 2.59～2.61(t, 2H, CH2), 2.64(s, 3H, CH3), 3.18～3.25(m, 8H, CH2), 3.63～3.65(t, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, CH3), 4.17(s, 2H, CH2), 4.38～4.42(q, 2H, CH2), 7.51(s,1H, ArH), 8.20(s, 1H, ArH)418.110e1.04～1.07(t, 3H, CH3), 1.39～1.41(t, 3H, CH3), 2.40～2.43(m, 2H, CH2), 2.60(s, 3H, CH3), 2.61～2.64(m, 8H, CH2), 3.82(s, 3H, CH3), 4.11(s, 2H, CH2), 4.32～4.36(m, 2H, CH2), 7.45(s, 1H, ArH), 8.17(s, 1H, ArH)402.110f1.42～1.44(t, 3H, CH3), 2.17(s, 3H, CH3), 2.60(s, 3H, CH3), 3.55(s, 2H, CH2), 3.79(s, 3H, CH3), 4.13(s, 2H, CH2), 4.35～4.39(q, 2H, CH2), 7.17～7.24(m, 5H, PhH), 7.45(s, 1H, ArH), 8.13(s, 1H, ArH)409.110g1.15～1.19(m, 3H, CH3), 1.23～1.31(m, 2H, CH2), 1.41～1.43(t, 3H, CH3), 1.56～1.63(m, 2H, CH2), 2.07～2.13(m, 2H, CH2), 2.38～2.42(m, 2H, CH2), 2.54～2.56(m, 1H, CH), 2.60(s, 3H, CH3), 3.89(s, 3H, CH3), 4.18(s, 2H, CH2), 4.34～4.38(m, 2H, CH2), 7.45(s, 1H, ArH), 8.12(s, 1H, ArH)387.310h1.00～1.16(m, 4H, CH2), 1.31～1.37(m, 8H, CH2), 1.44～1.47(m, 3H, CH3), 1.53～1.80(m, 8H, CH2), 2.44～2.48(m, 2H, CH), 2.65(s, 3H, CH3), 3.93(s, 3H, CH3), 3.94(s, 2H, CH2), 4.39～4.41(m, 2H, CH2), 7.48(s, 1H, ArH), 8.19(s, 1H, ArH)469.210i1.54～1.57(t, 3H, CH3), 2.65(s, 3H, CH3), 3.85(s, 3H,CH3), 4.17(s, 2H, CH2), 4.54～4.57(q, 2H, CH2), 6.90～7.25(m, 8H, ArH), 7.44(s, 1H, ArH), 8.17(s, 1H, ArH)487.113b1.33～1.36(t, 3H, CH3), 2.18(s, 3H, CH3), 2.55(s, 3H, CH3), 2.52～2.66(m, 4H, CH2), 3.58(s, 3H, CH3), 3.64～3.73(m, 4H, CH2), 4.28～4.31(m, 4H, CH2), 8.06(s, 1H, ArH), 8,33(s, 1H, NH)389.113c1.30～1.32(t, 3H, CH3), 1.73～1.82(m, 4H, CH2), 2.12(s, 3H, CH3), 2.54(s, 3H, CH3), 2.56～2.63(m, 4H, CH2), 3.58(s, 3H, CH3), 4.19～4.26(m, 4H, CH2), 8.09(s, 1H, ArH), 9.00(s, 1H,OH)373.213e1.06～1.08(t, 3H, CH3), 1.36～1.39(t, 3H, CH3), 2.22(s, 3H, CH3), 2.41～2.43(m, 2H, CH2), 2.58(s, 3H, CH3), 2.78～2.97(m, 8H, CH2), 3.62(s, 3H, CH3), 4.25(s, 2H, CH2), 4.30～4.34(q, 2H, CH2), 8.10(s, 1H, ArH), 8,35(s, 1H, NH)416.213j1.37～1.40(t, 3H, CH3), 2.21(s, 3H, CH3), 2.37(s, 6H, CH3), 2.59(s, 3H, CH3), 3.62(s, 3H, CH3), 4.25(s, 2H, CH2), 4.31～4.35(q, 2H, CH2), 8.16(s, 1H, ArH), 8,35(s, 1H, NH)347.116c1.29～1.31(t, 3H, CH3), 1.87(s, 4H, CH2), 2.22(s, 3H, CH3), 2.62～2.83(m, 4H, CH2), 3.57(s, 3H, CH3), 4.16～4.19(q, 2H, CH2), 4.42(s, 2H, CH2), 4.52(s, 2H, CH2), 7.23～7.31(m, 5H, PhH), 8.23(s, 1H, ArH), 8.35(s, 1H, NH)480.016e1.07～1.09(t, 3H, CH3), 1.29～1.31(t, 3H, CH3), 2.22(s, 3H, CH3), 2.38～2.44(m, 2H, CH2), 2.77～2.95(m, 8H, CH2), 3.56(s, 3H, CH3), 4.16～4.19(q, 2H, CH2), 4.24(s, 2H, CH2), 4.51(s, 2H, CH2), 7.23～7.30(m, 5H, PhH), 8.14(s, 1H, ArH), 8.34(s, 1H, NH)523.1

續(xù)表2

Comp1H NMR δMS m/s(M+)16j1.30～1.32(t, 3H, CH3), 2.22(s, 3H, CH3), 2.37(s, 6H, CH3), 3.57(s, 3H, CH3), 4.17～4.20(q, 2H, CH2), 4.23(s, 2H, CH2), 4.52(s, 2H, CH2), 7.22～7.31(m, 5H, PhH), 8.19(s, 1H, ArH), 8.35(s, 1H, NH)454.1

[1] Glushkov R G. Arbidol[J].Drugs of the future,1992,17(12):1079-1081．

[2] Trofimov F A, Tsyshkova N G, Zotova S A,etal. Synthesis of the new antiviral drug arbidol[J].Khim-Farm Zh,1993,27(1):70-71.

[3] Guskova T, Nikolaeva I. Arbidol——new antiviral drug[J].Antiviral Research,1993,20:183.

[4] Leneva I, Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenenza virus.Selection and characterization of arbidol resistant mutants[J].Antiviral Research,1998,37:89.

[5] Glushkov R G, Gus Kova T A, Kyrlova,etal. Mechnaisms of arbidol’s immunomodulating action[J].Vestn Ross Akad Med Nauk,1999,(3)：36-40.

[6] Steck E A, Brundage R P, Fletcher L T. Some applications of the nenitzescu reaction[J].J Org Chem,1959,24(11):1750-1752.

[7] Bell M R， Oesterlin R， Beyler A L． Isomeric mannich bases derived from emyl 5-hydmxy-2-methlylindole-3-carboxylate[J]．J Med Chem,1967,10:264-266.

[8] James B P, Jlizabeth K S. Studies on the nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles[J].Tetrahedron Letters,1979,42:4009-4012.

[9] Garfied Powell, Johnson F R. Nitromesitylene[J]．Org Synth,1943,(2):449.

[10] 聞韌. 藥物合成反應(yīng)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002.

[11] 王鈍, 趙燕芳, 席荔梅,等. 6-溴-5-羥基吲哚-3-羧酸酯類(lèi)衍生物的合成及其抗病毒活性[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2003,13(14):200-204.

[12] 趙燕芳, 洪偉， 柴慧芳，等. 5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類(lèi)化合物的合成及其抗流感病毒活性[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2004,14(4):219-224.

[13] 張珂良，宮平. 1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯[J].精細(xì)與專(zhuān)業(yè)化學(xué)品，2007,15(13):14-16.

[14] 萬(wàn)杰,吳成龍,李梅,等. 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,41(1):14-16.