特非那丁對(duì)老年大鼠快速室性心律失常的作用

張 俊 楊 靜 (武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000)

快速室性心律失常歸屬為中醫(yī)心悸證型，特非那丁作為第二代H1受體阻斷劑，較第一代比無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用，臨床上被廣泛用于各類過(guò)敏性疾病。但該類藥物在使用中發(fā)現(xiàn)有著嚴(yán)重的導(dǎo)致心律失常的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)性室速、心室顫動(dòng)，臨床流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)特非那丁的發(fā)生率最高。研究發(fā)現(xiàn)〔1，2〕，當(dāng)特非那丁使用過(guò)量時(shí)，或患者伴有其他藥理離子病理狀態(tài)，或在合用其他影響特非那丁代謝的藥物時(shí)容易出現(xiàn)心律失常。從另一個(gè)角度看，藥物的副作用亦可能作為治療作用應(yīng)用。老年群體中室早的發(fā)生率相對(duì)較高，但特非那丁在器官功能已經(jīng)逐漸衰退的老年人群中情況如何尚無(wú)研究，本文將通過(guò)觀察不同給藥量的特非那丁對(duì)老年大鼠室性心律失常防治作用及其對(duì)QT間期的影響，并與胺碘酮進(jìn)行對(duì)比分析，了解特非那丁是否可用來(lái)防治老年人群室性心律失常，為開(kāi)發(fā)新的抗心律失常藥提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 4月齡的Wistar大鼠120只，雌雄各半，體重150～200 g。室溫控制在22℃ ～25℃，相對(duì)濕度40% ～55%，分籠飼養(yǎng)，自由飲食。

1.2 藥品 特非那丁片：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)100924，規(guī)格60 mg/片。鹽酸胺碘酮片：北京嘉林藥業(yè)股份有效公司，生產(chǎn)批號(hào)110319，規(guī)格0.2 g/片。烏拉坦：上?？婆d商貿(mào)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)T0033，規(guī)格500 g/瓶。氯化鋇：天津市蘇莊化學(xué)試劑廠，生產(chǎn)批號(hào)：031016。D-半乳糖：上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司，規(guī)格500 g/瓶。二甲基亞砜(DMSO)：Sigma公司產(chǎn)品。

1.3 主要儀器 生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(BL-420E)：成都泰盟科技有限公司。

1.4 衰老模型的制造 根據(jù)衰老大鼠模型的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道〔3，4〕，衰老大鼠的造模方法選用濃度為 125 mg·kg－1·d－1的D-半乳糖皮下注射，連續(xù)注射42 d，期間大鼠自由采食。

1.5 實(shí)驗(yàn)分組 隨機(jī)分組，每組6只，分別是空白組、DMSO組、特非那丁1組、特非那丁2組、特非那丁3組、特非那丁4組、鹽酸胺碘酮1組、鹽酸胺碘酮2組、鹽酸胺碘酮3組。實(shí)驗(yàn)前按照所需濃度配置實(shí)驗(yàn)用藥，特非那丁溶液使用DMSO作為溶劑配置，所有藥物現(xiàn)用現(xiàn)配特非那丁1組：2.7 mg/kg(相當(dāng)于成人 30 mg/70 kg)，特非那丁 2組：5.4 mg/kg(60 mg/70 kg)，特非那丁3組10.8 mg/kg(120 mg/70 kg)，特非那丁4組21.6 mg/kg(240 mg/70 kg)。胺碘酮1組18 mg/kg(200 mg/70 kg)，2組36 mg/kg(400 mg/70 kg)，3 組 54 mg/kg(600 mg/70 kg)。

1.6 特非那丁對(duì)衰老大鼠QT間期的影響 采用烏拉坦腹腔注射麻醉，完全麻醉后，采用多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)記錄各組衰老大鼠腹腔注射各藥物后的心電圖變化情況，空白組和DMSO組大鼠分別腹腔注射0.1 ml/100 g的生理鹽和DMSO，其余衰老大鼠分別給予對(duì)應(yīng)濃度的藥物進(jìn)行干預(yù)。分別記錄給藥前、給藥后 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100 min 的 QTc(校正后Q-T間期，為排除心率對(duì)QT間期的影響，本實(shí)驗(yàn)以QTc計(jì)算)。

1.7 特非那丁對(duì)氯化鋇致快速室性心律失常的防治作用 將完全麻醉好的衰老大鼠腹腔注射實(shí)驗(yàn)藥物，劑量、方法同上，給藥40 min后暴露大鼠后置小隱靜脈，恒速靜脈輸入3 ml/kg的氯化鋇溶液，給藥劑量分別是9、15、21 mg/kg，記錄各組大鼠的心律失常持續(xù)時(shí)間。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用s表示。實(shí)驗(yàn)組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用采用單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 特非那丁和胺磺酮對(duì)QT間期的影響 生理鹽水組與DMSO組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。給予不同濃度的特非那丁，衰老大鼠心電圖顯示劑量依賴性地延長(zhǎng)QTc，給藥后40 min左右達(dá)高峰，與給藥前比較，差異顯著(P＜0.05)，與生理鹽水組和DMSO對(duì)照組比較，差異顯著(P＜0.05)。特非那丁組隨著時(shí)間的延長(zhǎng)QTc逐漸回落到給藥前水平，見(jiàn)圖1。腹腔注射鹽酸胺碘酮后，衰老大鼠的QTc也呈劑量依賴性延長(zhǎng)，給藥后40 min左右達(dá)高峰，與給藥前比較，差異顯著(P＜0.05)，與生理鹽水組和DMSO對(duì)照組比較，差異顯著(P＜0.05)，見(jiàn)圖 1，圖 2。

圖1 特非那丁對(duì)老年大鼠QT間期的影響

圖2 鹽酸胺碘酮對(duì)老年大鼠QT間期的影響

2.2 特非那丁和鹽酸胺磺酮對(duì)衰老大鼠室性心動(dòng)過(guò)速的防治作用 2.7 mg/kg的特非那丁可縮短9 mg/kg的氯化鋇所致室性心動(dòng)過(guò)速(P＜0.05)，對(duì)其他兩個(gè)劑量導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速無(wú)作用(P＞0.05)。其他三個(gè)劑量的特非那丁均能縮短三個(gè)不同劑量的氯化鋇導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速，與生理鹽水組比較差異顯著(P＜0.05)，與特非那丁組比較差異顯著(P＜0.05);三個(gè)劑量的鹽酸胺碘酮同樣能縮短三個(gè)不同劑量的氯化鋇導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速，與生理鹽水組比較差異顯著(P＜0.05);在抗21 mg/kg的氯化鋇誘導(dǎo)的心律失常上的比較，特非那丁2、3、4組的效果均優(yōu)于鹽酸碘胺酮對(duì)照組。見(jiàn)表1，圖3。

表1 不同劑量的特非那丁與鹽酸胺碘酮對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速的防治作用( s，n=6)

表1 不同劑量的特非那丁與鹽酸胺碘酮對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速的防治作用( s，n=6)

與空白組比較：1)P＜0.05;與特非那丁1組比較：2)P＜0.05;與特非那丁組比較：3)P＜0.05

7.2±1.4 9.3±2.1 14.2±3.5特非那丁1 4.2±1.21) 9.5±2.3 14.1±2.7特非那丁2 2.7±1.11) 3.2±1.21)2) 4.6±1.71)2)特非那丁3 2.5±1.11) 2.7±1.71)2) 4.4±1.91)2)特非那丁4 2.1±0.91) 2.3±1.41)2) 3.6±1.11)2)胺碘酮1 3.4±1.61) 3.8±2.31)2) 9.1±2.21)2)3)胺碘酮2 3.1±1.31) 3.5±1.61)2) 8.2±2.71)2)3)胺碘酮3 2.2±0.81) 2.7±1.21)2) 5.2±2.91)2)21 mg/kg空白組組別 氯化鋇9 mg/kg 氯化鋇15 mg/kg 氯化鋇

圖3 不同劑量的特非那丁與胺碘酮對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速的防治作用

3 討論

心悸出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》，簡(jiǎn)稱悸。其重癥為怔忡。多因氣血虛弱、痰飲內(nèi)停、氣滯血瘀等所致。該病的發(fā)作時(shí)間的長(zhǎng)短也與病因有關(guān)，如突然發(fā)生的心悸在短時(shí)間內(nèi)很快消失，但易反復(fù)發(fā)作，則多與心律失常有關(guān)。此時(shí)應(yīng)詳細(xì)追問(wèn)心悸發(fā)作當(dāng)時(shí)患者的主觀感覺(jué)，如有無(wú)心搏過(guò)快過(guò)慢或不規(guī)則的感覺(jué)是否伴有意識(shí)改變及周圍循環(huán)障礙，以便做出初步的診斷。臨床上快速室性心律失?；颊呔行募掳Y狀，依據(jù)中醫(yī)辨證分型有其不同臨床表現(xiàn)。其主要表現(xiàn)主癥自覺(jué)心跳心慌，時(shí)作時(shí)息，并有善驚易恐，坐臥不安，甚則不能自主。心膽虛怯型兼有氣短神疲，驚悸不安，舌淡苔薄，脈細(xì)數(shù);心脾兩虛型兼有頭暈?zāi)垦＃{差乏力，失眠多夢(mèng)，舌淡，脈細(xì)弱;水氣凌心型兼有心煩少寐，頭暈?zāi)垦?，耳鳴腰酸，遺精盜汗，舌紅，脈細(xì)數(shù);陰虛火旺型兼有胸悶氣短，形寒肢冷，下肢浮腫，舌淡，脈沉細(xì);心脈瘀阻型兼有心痛時(shí)作，氣短乏力，胸悶，咳痰，舌暗，脈沉細(xì)或結(jié)代;痰火擾心型兼有心悸時(shí)發(fā)時(shí)止，受驚易作，胸悶煩躁，失眠多夢(mèng)，口干苦，大便秘結(jié)，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈弦滑，面紅目赤，狂躁譫語(yǔ)，痰黃稠。臨床對(duì)于本病最重要的是心電圖檢查，且方便快捷，不僅可以發(fā)現(xiàn)有無(wú)心律失常還可以發(fā)現(xiàn)心律失常的性質(zhì)。若靜息時(shí)心電圖未發(fā)現(xiàn)異?？蓢诨颊哌m當(dāng)運(yùn)動(dòng)或進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，對(duì)于懷疑有器質(zhì)性心臟病的患者，為進(jìn)一步明確病因，還可進(jìn)行心臟多普勒超聲檢查以了解心臟病變的性質(zhì)及嚴(yán)重程度。

研究發(fā)現(xiàn)，特非那丁對(duì)心律影響的機(jī)制是由于其對(duì)鉀通道、鈣通道和鈉通道強(qiáng)而持久的阻滯作用〔5～8〕，與常用的一種抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮比較相似，因此特非那丁的副作用亦可作為治療作用開(kāi)發(fā)成Ⅲ類抗心律失常藥應(yīng)用。

目前臨床常用的抗心律失常藥物均伴有不同程度的副反應(yīng)，胺碘酮作為常用藥物由于蓄積導(dǎo)致的心臟、肺、甲狀腺功能等不良反應(yīng)而應(yīng)用受限。此次實(shí)驗(yàn)顯示特非那丁可顯著縮短實(shí)驗(yàn)性室性心動(dòng)過(guò)速持續(xù)的時(shí)間，在延長(zhǎng)QTc的效應(yīng)上不但與胺碘酮一致，而且在大劑量方面具有等效性，說(shuō)明特非那丁作為抗心律失常藥物的研究開(kāi)發(fā)很必要。但特非那丁能否作為彌補(bǔ)抗心律失常藥物的不足應(yīng)用，值得進(jìn)一步研究。

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