依巴斯汀治療慢性蕁麻疹前后患者組胺含量及血清NO和TNF-α的水平變化

曹海育 劉英權(quán)

（石家莊市第一醫(yī)院皮膚科，河北 石家莊 050011）

慢性蕁麻疹是一種常見(jiàn)的過(guò)敏性皮膚疾病，反復(fù)發(fā)作，病程遷延，多種炎性介質(zhì)參與其病理生理過(guò)程，其中組胺是主要介質(zhì)之一，目前國(guó)內(nèi)外廣泛采用H1受體拮抗劑進(jìn)行治療[1]。該研究應(yīng)用依巴斯?。ㄉ唐访禾K迪，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）治療慢性蕁麻疹，并通過(guò)檢測(cè)健康對(duì)照組患者治療前后血漿組胺含量、血清一氧化氮（Nitric oxide，NO）及腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis factor-α TNF-α）水平變化來(lái)共同探討依巴斯汀治療慢性蕁麻疹的療效及血漿組胺含量、血清NO、TNF-α水平檢測(cè)對(duì)臨床療效的判定作用。

1 資料與方法

1.1 病例

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

選擇42例慢性蕁麻疹患者，均為我院門(mén)診及住院患者，男22例，女20例，年齡15～68歲，平均（36.7±8.3）歲，病程5個(gè)月～8年，平均2.9年，臨床診斷符合慢性蕁麻疹的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。健康對(duì)照組40人，性別、年齡與治療組均具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均閱讀了受試者須知，同意并簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

孕婦、哺乳期婦女；其他類(lèi)型蕁麻疹患者；已知對(duì)H1受體拮抗劑或依巴斯汀過(guò)敏者；嚴(yán)重肝、腎、心臟、代謝疾病自身免疫病等；系統(tǒng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇及其他免疫抑制劑（雷公藤等）停藥時(shí)間＜9周；其他抗組織胺藥停藥時(shí)間＜7d等。

1.2 給藥與觀察方法

1.2.1 給藥方法

實(shí)驗(yàn)組每晚口服依巴斯汀10mg/d（商品名：蘇迪，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）（晚10點(diǎn)前），療程28d（4周）。

1.3 療效觀察

分別觀察患者治療前后主、客觀癥狀的變化情況，觀察指標(biāo)包括瘙癢、風(fēng)團(tuán)數(shù)量和充血情況，按0～3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1，分別在就診第l、14d進(jìn)行臨床觀察并記錄分值，三項(xiàng)評(píng)分值相加為總積分，根據(jù)每個(gè)患者在就診第l、14d的主、客觀癥狀的總積分，按下列公式計(jì)算總積分下降指數(shù)（ssRl），ssRI=（治療前總積分一治療后總積分）/治療總積分。根據(jù)ssRI四級(jí)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：顯效ssRI≥0.8；良效0.3＜0.8；微效0＜ssRI＜0.3；無(wú)效ssII=0；以顯效和良效病例之和計(jì)算出總有效率。并在4周后觀察不良反應(yīng)。

表1 療效觀察指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）

1.4 不良反應(yīng)觀察

通過(guò)對(duì)患者的詢(xún)問(wèn)、體檢來(lái)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，不良事件發(fā)生率=（不良事件發(fā)生例數(shù)/改組病例數(shù)）×100%。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法

1.5.1 樣品采集

所有受試者均治療前與4周后均抽取晨空腹靜脈血兩管，1號(hào)管2mL，經(jīng)EDTA抗凝后分離血漿，置-80℃冰箱保存待測(cè)。2號(hào)管5mL，2h內(nèi)分離血清，置一20℃冰箱保存待測(cè)。健康對(duì)照組抽取晨空腹靜脈血1次。

1.5.2 血漿組胺濃度測(cè)定

實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作（試劑盒購(gòu)自SPI-bio試劑公司）。采用酶聯(lián)免疫（Enzyme Lmmunoassay，ELA）法，全自動(dòng)酶標(biāo)儀405～420nm條件下測(cè)定吸光度（OD）值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，求得樣本組胺濃度。

1.5.3 NO及TNF-α含量測(cè)定

采用硝酸還原酶法測(cè)定其代謝產(chǎn)物亞硝酸鹽/硝酸鹽（NO2-/NO3-）水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；TNF-α含量測(cè)定采用雙抗體夾心ELISA（酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定），試劑盒由深圳晶美公司提供。操作過(guò)程均按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。測(cè)定OD值，根據(jù)繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)得出樣本的相應(yīng)含量。

1.5.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

治療4周后，痊愈20例（47.62%），顯效18例（42.86%），微效2例（4.76%），無(wú)效2例（4.76%），總有效率為90.48%。不良反應(yīng)：不良事件發(fā)生率8.33%，其中3例服藥后出現(xiàn)頭暈，2例在治療過(guò)程中出現(xiàn)輕度困倦、乏力，患者均能耐受，未影響治療。

2.2 依巴斯汀治療后，慢性蕁麻疹患者血漿組胺濃度、血清/、TNF-α水平與治療前相比，結(jié)果顯示差異均具有顯著性（P值＜0.001）。與正常對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 治療前后及正常對(duì)照組組胺、、TNF-α水平測(cè)定結(jié)果

表2 治療前后及正常對(duì)照組組胺、、TNF-α水平測(cè)定結(jié)果

注：t1值、P1值為治療后與正常對(duì)照組比較；P2值、t2值為治療前后進(jìn)行比較

TNF-α（nmmol/L）（μmmol/L）（μg/L）對(duì)照組 40 2.06±0.30 50.32±13.64 0.62±0.36治療前 42 4.51±2.08 76.27±25.09 1.22±0.31治療后 42 2.42±1.64 56.40±14.98 0.81±0.33 t1 1.366 1.898 1.943 P1＞0.05＞0.05＞0.05 t2 5.114 4.406 5.869 P2＜0.001＜0.001＜0.001組別 例數(shù) 組胺 NO2-/NO3-

3 討 論

一般認(rèn)為慢性蕁麻疹的發(fā)病主要是由于肥大細(xì)胞和（或）嗜堿性粒細(xì)胞釋放強(qiáng)效的血管活性介質(zhì)，這些介質(zhì)中的組胺可引起血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管和小靜脈通透性增加及瘙癢。H1受體拮抗劑至今仍是治療蕁麻疹的主要用藥。

依巴斯汀是一種新型H1受體拮抗劑，屬于苯丙咪唑類(lèi)化合物，是一種既有抗組織胺又有抗過(guò)敏性炎癥作用的第二代新型抗組織胺藥，其抗過(guò)敏機(jī)制包括：①?gòu)?qiáng)效、高選擇性組胺H1受體拮抗作用；②抑制活化的肥大細(xì)胞釋放組胺及炎性細(xì)胞的趨化作用；③抑制變態(tài)反應(yīng)時(shí)細(xì)胞間黏附分子的釋放。動(dòng)物研究證實(shí)，依巴斯汀是一種具有抗5-脂氧合酶活性的H1受體拮抗劑，可以抑制炎癥介質(zhì)白三烯的產(chǎn)生以及抑制炎癥細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。因此，依巴斯汀是一個(gè)強(qiáng)效的、高選擇性的組胺H1受體拮抗劑，很難通過(guò)血腦屏障，故幾乎無(wú)嗜睡作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，依巴斯汀治療慢性蕁麻疹總有效率達(dá)90.48%，且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。治療后血漿中組胺含量明顯下降，與治療前差異有顯著性（P＜0.001），可能與依巴斯汀競(jìng)爭(zhēng)性阻滯組胺與H1受體的結(jié)合，阻滯肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)組胺的釋放有關(guān)，從而使患者血漿中的組胺水平在治療后下降。

近年來(lái)NO在皮膚病中的作用日益受到人們重視[3]。NO由一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）催化生成，在TNF、IL-2等刺激作用下，誘導(dǎo)型NOS（iNOS）可在不同細(xì)胞表達(dá)。在皮膚方面，誘導(dǎo)型（iNOS）催化L-精胺酸生成，由內(nèi)皮細(xì)胞、角元細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)節(jié)皮膚血管擴(kuò)張，增加通透性，免疫和炎性反應(yīng)，具有生理、病理雙重作用[4,5]。國(guó)外研究表明，健康人皮內(nèi)注射組胺后，注射部位析出液檢測(cè)到NO水平增高，提示NO與組胺誘發(fā)的超敏反應(yīng)有關(guān)[5,6]。本研究慢性蕁麻疹治療前血清NO水平顯著高于對(duì)照組，這可能是因?yàn)轶w內(nèi)TNF水平的增高，引起患者角朊細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞iNOS的過(guò)度表達(dá)所致；治療后血清NO，TNF均降低，與對(duì)照組無(wú)顯著性差異，提示依巴斯汀治療慢性蕁麻疹療效肯定，可較好的改善臨床癥狀，不良反應(yīng)少，療效可靠。另外，組胺、NO及TNF等相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，對(duì)臨床療效判定有一定的理論指導(dǎo)意義。

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[2]張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:107-108.

[3]賈國(guó)泉,陳志強(qiáng).急性濕疹患者外周血一氧化氮合酶同工酶的研究[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2002,18(3):238.

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