慢性丙型肝炎抗病毒優(yōu)化治療方案的研究*

邱榮仙 林國(guó)賢 謝志勇 黃慶華 何雄志 葉向陽(yáng) 胡震霆

慢性丙型肝炎抗病毒優(yōu)化治療方案的研究*

邱榮仙①林國(guó)賢①謝志勇①黃慶華①何雄志①葉向陽(yáng)①胡震霆①

目的：探討普通干擾素聯(lián)合利巴韋林優(yōu)化方案治療慢性丙型肝炎的療效。方法：將120例基因1b型丙型肝炎患者分為普通干擾素優(yōu)化方案組、普通干擾素標(biāo)準(zhǔn)方案組、聚乙二醇干擾素α-2α(PEG-IFNα-2α)方案組，比較各組在治療過(guò)程中快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)指標(biāo)。結(jié)果：普通干擾素優(yōu)化方案組、聚乙二醇干擾素α-2α方案組獲得的EVR、ETVR及SVR均高于普通干擾素標(biāo)準(zhǔn)方案組。結(jié)論：根據(jù)慢性丙型肝炎治療過(guò)程中的應(yīng)答情況來(lái)調(diào)整干擾素用量的方案，可以提高干擾素的抗病毒療效。

丙型肝炎； 基因分型； 普通干擾素； 聚乙二醇α-2α干擾素； 利巴韋林

丙型病毒肝炎(viral hepatitis C)是一種主要經(jīng)血液傳播 的疾病，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus， HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。干擾素聯(lián)合利巴韋林是公認(rèn)治療慢性丙型肝炎的有效藥物，部分患者經(jīng)治療可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，達(dá)到治愈的目的。本研究通過(guò)比較普通干擾素優(yōu)化方案、普通干擾素標(biāo)準(zhǔn)方案、PEG-IFNα方案治療基因1型丙型肝炎獲得的RVR、EVR、ETVR及SVR等指標(biāo)，探討各自的療效，提出適合我國(guó)國(guó)情的普通干擾素優(yōu)化治療方案，為丙型肝炎防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例慢性丙型肝炎基因1b型患者均為莆田學(xué)院附屬醫(yī)院門診及住院的慢性丙型肝炎初治患者，其中男52例，女68例，年齡16~65歲，平均(46.0±13.6)歲?；咎卣鞣稀?004年中國(guó)慢性丙型肝炎防治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)ALT反復(fù)或持續(xù)異常；(2)血清抗-HCV陽(yáng)性，HCV RNA陽(yáng)性(>4.2×102copy/ml)，HCV基因1b型；(3)患者依從性好，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能、HCV RNA等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HBV、HDV、HIV感染；(2)失代償性肝硬化；(3)自身免疫性疾病、嚴(yán)重精神性疾病患者，特別是抑郁癥、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、有吸毒或酗酒史；(4)血紅蛋白：男<130 g/L，女<110 g/L；(5)篩選前6個(gè)月用過(guò)抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物或類固醇激素；(6)妊娠及哺乳婦女。將符合標(biāo)準(zhǔn)的基因1b型慢性丙型肝炎患者分為三組，普通干擾素優(yōu)化方案組(1組)、普通干擾素方案組(2組)及PEG-IFNα-2α方案組(3組)，每組40例。三組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見(jiàn)表1。

表1 治療前三組患者一般情況比較

1.2 試劑與儀器 抗-HCV檢測(cè)采用抗-HCV(ELISA)第三代試劑盒，由廈門新創(chuàng)生物工程公司提供；HCV RNA定量檢測(cè)：采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(RT-PCR)，上?？迫A生物工程股份公司產(chǎn)品，儀器是Roche公司light cycle 全自動(dòng)PCR儀。HCV基因型檢測(cè)：采用QIAGEN試劑盒，美國(guó)PTC-240基因擴(kuò)增儀。通過(guò)巢式PCR擴(kuò)增HCV NS5B區(qū)或CORE/E1約500 bp基因片段，瓊脂糖凝膠電泳陽(yáng)性結(jié)果的PCR產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序，測(cè)序由北京金維智公司完成。

1.3 方法 1組應(yīng)用普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次，在治療4周、12周后根據(jù)RVR、EVR情況調(diào)整普通干擾素用量，必要時(shí)改為普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，1次/d；2組應(yīng)用普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次；3組應(yīng)用PEG-IFNα-2α干擾素(派羅欣)180 μg，皮下注射，1次/周。每個(gè)方案組均聯(lián)合口服利巴韋林，1000 mg/d，分3次口服，早上、中午各300 mg，晚上400 mg。藥品PEG-IFNα-2α干擾素(派羅欣)由上海羅氏公司生產(chǎn)，普通干擾素IFNα-1b(賽若金)、IFNα-2b(安福隆)分別由深圳科興生物公司及天津天士力公司生產(chǎn)，利巴韋林由四川美大康藥業(yè)公司生產(chǎn)。各方案組治療路線見(jiàn)圖1。

圖1 各組方案治療路線圖

1.4 觀察指標(biāo) 每組均進(jìn)行RVR、EVR、ETVR及SVR評(píng)估，同時(shí)記錄治療前后主要癥狀和體征、肝功能變化情況及相關(guān)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用 字2檢驗(yàn)，各組患者RVR、EVR、ETVR、SVR及ALT復(fù)常率比較采用 字2分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較 三組RVR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組EVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1組與3組EVR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組的ETVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組高于1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組SVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1組與3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較 例(%)

2.2 三組ALT復(fù)常率比較 三組治療前ALT異常分別為30例、29例、30例，治療后各組患者ALT逐漸趨于正常，比較三組治療4周、12周、48周ALT復(fù)常率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束后24周時(shí)，1組、3組的ALT復(fù)常率高于2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1組與3組的ALT復(fù)常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者ALT復(fù)常率比較 例

3 討論

丙型肝炎呈世界性分布，大多數(shù)國(guó)家的HCV感染率為1%~2%[2]，1992年調(diào)查我國(guó)丙型肝炎病毒感染的感染率約為3.2%[3]，福建省HCV調(diào)查結(jié)果顯示HCV標(biāo)準(zhǔn)化流行率為3.99%[4]。筆者所在課題組于2006年在莆田市某村莊丙型肝炎高發(fā)流行病學(xué)調(diào)查，選擇HCV感染比較集中的某一自然村作為調(diào)查點(diǎn)，調(diào)查并抽取血樣1050份，調(diào)查結(jié)果顯示該村抗-HCV陽(yáng)性率高達(dá)28.86%。臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，莆田市沿海岸線周邊的部分自然村、海島也有較高HCV感染率，對(duì)丙肝感染者血樣標(biāo)本進(jìn)行基因分型?；蛐蜋z測(cè)結(jié)果表明基因1b型是莆田市HCV感染的優(yōu)勢(shì)株，與國(guó)內(nèi)多數(shù)地區(qū)的基因型分布基本一致[5]。如此眾多的一般人群基因1b型HCV感染，為研究丙型肝炎工作提供了世界上獨(dú)一無(wú)二的病例資源。

干擾素加利巴韋林是公認(rèn)治療慢性丙型肝炎的有效藥物，部分患者經(jīng)治療可獲得SVR。預(yù)測(cè)SVR最重要的基線因素包括HCV基因型，位于19號(hào)染色體的IL-28B的基因多態(tài)性，肝纖維化分期。除此以外，治療前病毒載量，是否有其他病因、肝臟損害的程度也應(yīng)在治療前進(jìn)行評(píng)估[6]。有研究表明，基因1型病毒感染者抗病毒治療后的SVR率明顯低于基因2型或3型病毒感染者[7]。鑒于基因分型對(duì)丙肝治療的重要性，本課題組將基因1b型病例列入此次研究范圍。

自2004年中國(guó)《慢性丙型肝炎防治指南》發(fā)布以來(lái)，我國(guó)慢性丙型肝炎(CHC)的治療水平有了很大的提高，但CHC患者臨床情況千差萬(wàn)別，固定療程的標(biāo)準(zhǔn)治療方案并非適合每個(gè)患者，在臨床實(shí)踐中標(biāo)準(zhǔn)方案已經(jīng)逐漸暴露出不足之處。根據(jù)治療中的應(yīng)答指導(dǎo)個(gè)體化的用藥方案(RGT策略)，選擇更合適的療程、更合理的劑量和新的治療藥物已成為CHC未來(lái)的治療方向[8]。本研究各個(gè)分組在臨床背景相似的情況下，優(yōu)化治療方案組通過(guò)4周時(shí)的RVR評(píng)估及12周時(shí)EVR的評(píng)估來(lái)調(diào)整普通干擾素的用量，與普通干擾素標(biāo)準(zhǔn)方案組比較，可以明顯提高EVR、ETVR及SVR。提示對(duì)未獲得RVR及EVR的患者，增加普通干擾素的用量可以提高ETVR及SVR。其原因可能為優(yōu)化治療方案根據(jù)治療應(yīng)答情況將干擾素用量改為1次/d，與普通干擾素隔日1次相比，其有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可以更持續(xù)穩(wěn)定地抑制病毒復(fù)制，有利于清除肝細(xì)胞內(nèi)的HCV RNA，減少病毒重新復(fù)制和復(fù)發(fā)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，普通干擾素優(yōu)化治療方案組的SVR率達(dá)75%，聚乙二醇干擾素治療方案組為85%，而兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字2=1.25，P>0.05)，有待以后擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步求證。本研究報(bào)道的病例療效比文獻(xiàn)報(bào)道高[9]，這可能與患者對(duì)長(zhǎng)療程抗病毒治療的認(rèn)識(shí)及良好地依從性、醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)控不良反應(yīng)等因素有關(guān)。在藥品不良反應(yīng)方面，各組在治療過(guò)程中均有不良反應(yīng)發(fā)生，如流感樣癥狀、骨髓抑制、皮疹、甲狀腺功能異常等，不良反應(yīng)經(jīng)臨床對(duì)癥處理及?？谱o(hù)理均能改善[10]。因快速應(yīng)答不佳或早期應(yīng)答不佳而進(jìn)行干擾素加量治療的患者，也均能完成48周的療程，無(wú)一例因干擾素加量后不良反應(yīng)增加而停藥。

在我國(guó)，應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎48周的費(fèi)用約為6萬(wàn)元人民幣，相當(dāng)于普通干擾素治療費(fèi)用的5倍，大部分患者由于經(jīng)濟(jì)條件有限而無(wú)法選擇聚乙二醇干擾素治療。本研究根據(jù)慢性治療過(guò)程中的應(yīng)答情況來(lái)優(yōu)化普通干擾素治療方案，結(jié)果證明可以明顯提高普通干擾素的抗病毒療效，值得進(jìn)一步推廣。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)．丙型肝炎防治指南[J]．中華肝臟病雜志，2004，12(4)：194-198.

[2] Wasley A， Alter M J. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends[J]． Semin Liver Dis，2000，20(1)：1-16.

[3] Xia G L， Liu C B， Cao H L， et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population， Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A，B， C， D， and E virus infections in China， 1992[J]. International Hepatology Communications，1996，5(1)：62-73．

[4] 李凌奮，何家鑫，趙莉萊，等．福建省五型病毒性肝炎流行特征[J].中華流行病學(xué)雜志，1998，12(2)：89-92．

[5] 林國(guó)賢，黃慶華，劉福星，等．莆田市某村莊丙型肝炎高發(fā)流行病學(xué)調(diào)查[J]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2009，13(4)：409-414．

[6] 謝雯，成軍.慢性丙型肝炎的診斷治療:以指南指導(dǎo)治療[J]．中國(guó)臨床醫(yī)生，2012，40(4)：3-6．

[7] Fried M W， Shiffman M L， Reddy K R， et al. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection[J]. N Engl J Med，2002，347(13):975-982．

[8] 成軍.重視慢性丙型肝炎的應(yīng)答指導(dǎo)治療[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版)，2008，1(2)：1-3.

[9] 徐道振，謝堯，陸志檬，等．聚乙二醇化干擾素α-2α與干擾素α-2α治療慢性丙型肝炎療效、安全性的評(píng)估[J]．中華傳染病雜志，2004，22(4):221-224．

[10] 唐淑芬，邱榮仙.不同干擾素抗病毒治療慢性丙型肝炎的觀察與護(hù)理[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8(33)：82-83.

Research the Optimization of Antiviral Treatment for Chronic Hepatitis C

/QIU Rong-xian， LIN Guo-xian， XIE Zhi-yong， et al.

Objective: To discuss the efficacy of optimization in antiviral treatment for chronic hepatitis C by interferon combined with ribavirin. Method: 120 cases infected with genotype 1b HCV were divided into three groups，including the optimization interferon group， the standard interferon group， and the PegIFN α-2α(Pegasys) group. Rapid virological response (RVR)， early virological response (EVR)， end treated virological response， sustained viral response (SVR) and alanine transaminas (ALT) were observed respectively. Result: The incidence of EVR， ETVR， SVR in the optimization interferon group and the PegIFN α-2α(Pegasys) group were higher than that of the interferon standard group (P<0.05). Conclusion: Adjusting the dose of interferon in treating chronic hepatitis C according to on-treatment virologic response can improve efficacy.

Hepatitis C； Genotyping； Interferon； PegIFN α-2α； Ribavirin

Affiliated Hospital of Putian Colloge， Putian 351100， China

// Medical Innovation of China，2012，9(24):029-031

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.014

莆田市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號(hào)：2010S10-3)

①莆田學(xué)院附屬醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建 莆田 351100

林國(guó)賢

2012-06-12) (本文編輯：王宇)