MicroRNA與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

簡(jiǎn)正偉綜述，萬(wàn)臘根審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 南昌 330006)

微小RNA(miRNAs,miR)為一類長(zhǎng)度約21～22核苷酸(nucleotide,nt)的單鏈非編碼小RNA分子。1993年Lee等[1]首次在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA(lin-4)，能在翻譯水平通過(guò)抑制核蛋白lin-14的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)線蟲的幼蟲發(fā)育進(jìn)程。一系列的研究表明，miRNA在機(jī)體正常發(fā)育、分化、生長(zhǎng)及凋亡中發(fā)揮重要的作用，如胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡、血細(xì)胞分化、神經(jīng)元的極性、胰島素分泌、大腦形態(tài)形成、心臟發(fā)生和脂肪代謝等，隨著研究的進(jìn)展，對(duì)miRNA的研究從量的表象變化已經(jīng)慢慢過(guò)渡到作用機(jī)制，從此揭開了科研工作者對(duì)此類體內(nèi)廣泛存在的基因調(diào)控方式研究的序幕[2]。據(jù)報(bào)道人類細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的miRNA已達(dá)幾百余種，通過(guò)全世界科學(xué)家的不懈努力，已經(jīng)成功構(gòu)建了miRNA數(shù)據(jù)庫(kù)。據(jù)科學(xué)家推測(cè)人類基因組中大約存在著1000余種miRNA，雖然它僅占總編碼RNA基因數(shù)量的1%，但它卻能調(diào)控著人類基因組約占30%的蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá),在基因調(diào)節(jié)中具有不可替代的作用[3]。

1 miRNA的生物學(xué)作用

miRNA由基因組DNA編碼，通過(guò)RNA聚合酶Ⅱ協(xié)助轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生初始的miRNA—Pri-miRNA，Pri-miRNA在核內(nèi)被RNA酶III家族成員Drosha加工成一個(gè)70nt左右具發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈RNA前體(Pre-miRNA)，即miRNA的前體。Pre-miRNA再與雙鏈RNA結(jié)合蛋白DGCR8結(jié)合。然后在小分子單體G蛋白依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)受體exportin-5作用下，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞漿中。在RNA酶III家族酶Dicer的切割作用下產(chǎn)生約22nt左右的成熟miRNA。隨后成熟的miRNA雙鏈解旋，其中的一條成熟單鏈結(jié)合到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物中，通過(guò)與靶mRNA特異性堿基配對(duì)的方式，與目標(biāo)mRNA的3'-UTR區(qū)互補(bǔ)配對(duì)，引起翻譯的抑制或mRNA的降解[4]。當(dāng)它與mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，miRNA的作用方式和RNA干擾相似，即與完全互補(bǔ)的同源mRNA配對(duì)結(jié)合，導(dǎo)致mRNA切割或降解；當(dāng)它與mRNA不完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，則會(huì)阻遏轉(zhuǎn)錄后翻譯[5]。其結(jié)果導(dǎo)致相應(yīng)蛋白質(zhì)合成的減少或缺失，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 miRNA在腫瘤中的作用

隨著人們對(duì)miRNA認(rèn)識(shí)和了解,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)它與腫瘤的形成有著密切的關(guān)系，大部分的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn)(fragile-site)上，miRNA通過(guò)調(diào)控靶基因參與的信號(hào)通路，影響腫瘤發(fā)生發(fā)展,發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的功能。說(shuō)明miRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。有些miRNA在腫瘤中過(guò)表達(dá)可以被看作“致癌基因”，它們通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)抑癌基因或控制細(xì)胞分化和凋亡基因的作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如miR-21[6]。有些在腫瘤中表達(dá)減低miRNA可以被看作 “抑癌基因”，抑癌miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)抑癌基因或控制細(xì)胞分化和凋亡基因的作用，從而抑制或者延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如miRNA-145[7]。越來(lái)越多的研究表明，miRNA參與了包括結(jié)腸直腸癌、垂體腺瘤、肺癌、宮頸癌、肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病以及乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，發(fā)病率約占全身各種惡性腫瘤的7%-10%，在婦女中僅次于子宮癌的一種全身性的惡性疾病。乳腺癌在美國(guó)每年新增病例約18萬(wàn)例，死亡約4萬(wàn)余例，是僅次于肺癌的一種惡性疾病。在我國(guó)乳腺癌的發(fā)病也呈逐年上升趨勢(shì)。目前研究發(fā)現(xiàn)，有多種miRNA在乳腺癌中有不同形式的表達(dá)。

3 在乳腺癌中起到致癌基因作用的miRNA

在乳腺癌中起到致癌基因作用的miRNA見表1,其中作用機(jī)制研究比較清楚的有miR-21、miR-155、miR-10b。

表1 乳腺癌中起到致癌基因作用的miRNA

3.1 miR-21

miR-21已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)，包括乳腺癌[8]。Si ML等用RT-PCR的方法分析157種人類miRNA，比較正常乳腺組織和乳腺癌組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-21在乳腺癌病人中高度表達(dá)。為了更好的驗(yàn)證這一結(jié)果，作者用抗miR-21寡核苷酸轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF-7細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗miR-21寡核苷酸在體外抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，在異種移植的小鼠中抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)抗miR-21寡核苷酸能夠增加凋亡和減少細(xì)胞增殖[9]。

研究表明miR-21的作用靶點(diǎn)主要包括以下幾點(diǎn)：(1)PTEN(phosphatase and tensin homolog),它是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，也是繼p53基因后另一個(gè)較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的基因。PTEN通過(guò)去磷酸化作用參與細(xì)胞調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)Akt和p53的活性。研究發(fā)現(xiàn)高濃度的miR-21可抑制PTEN基因，導(dǎo)致腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵入到其他組織[10]。(2)PDCD4(programmed cell death 4)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，它的表達(dá)產(chǎn)物通過(guò)抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制腫瘤生成。目前已有多項(xiàng)研究報(bào)道了PDCD4有可能成為miR-21潛在的靶點(diǎn)之一，他們發(fā)現(xiàn)miR-21在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，可直接結(jié)合TPM1，提示PDCD4有可能成為miR-21的靶基因，miR-21可以通過(guò)抑制PDCD4的表達(dá)從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生[11]。(3)TPM1(tropomyosin 1)被認(rèn)為可以抑制腫瘤的惡性表型。Zhu S等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明TPM1也是在miR-21的3'-UTR區(qū)抑制其表達(dá),而在使用了抗miR-21藥物的腫瘤患者中TPM1的表達(dá)增加。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Maspin也有可能是miR-21的作用靶基因[13]。這些基因通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)作用于乳腺癌細(xì)胞系，提示miR-21有可能是通過(guò)多重抗轉(zhuǎn)移靶基因作用促進(jìn)腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

3.2 miR-155

miR-155在人類多種腫瘤中高度表達(dá)，包括乳腺癌[9]。第一次發(fā)現(xiàn)miR-155作為人類腫瘤致癌基因是在B細(xì)胞性淋巴瘤和慢性淋巴性白血病中高表達(dá)[14]。Iorio等采用微陣列和Northern印跡方法發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，miR-155在乳腺癌組織中高表達(dá)從幾倍到幾十倍。這在之前的研究中也被證實(shí)，在正常組織、癌旁組織及腫瘤組織中miR-155的表達(dá)量呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)[15]。研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)TGF-β/Smad4路徑在正常小鼠上皮細(xì)胞中高表達(dá)，并且調(diào)解TGF-β，從而誘導(dǎo)上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化和侵入[16]。為了驗(yàn)證miR-155是否具有介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用，作者發(fā)現(xiàn)miR-155在正常小鼠上皮細(xì)胞中的異位表達(dá)能夠破壞細(xì)胞間緊密連接和促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。相反抗miR-155在正常小鼠上皮細(xì)胞中能夠減低TGF-β誘導(dǎo)上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用。此外miR-155還直接抑制RhoA基因的表達(dá)。RhoA是一種調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)程的基因，它在細(xì)胞交叉點(diǎn)的形成和穩(wěn)定性方面起著很重要的作用。此外，Jiang S等研究發(fā)現(xiàn)SOCS1可能作為miR-155在乳腺癌細(xì)胞的靶向基因[17]。作者通過(guò)Western blot分析發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，SOCS1蛋白水平在miR-155高度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞MCF-7中降低3倍。通過(guò)qRT-PCR分析，當(dāng)miR-155高度表達(dá)16倍時(shí)，SOCS1 mRNA水平降低30%左右；當(dāng)用乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞系去敲除miR-155的表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)SOCS1蛋白表達(dá)水平增加5倍。提示SOCS1基因有可能是miR-155作用于乳腺癌細(xì)胞的靶向基因。

3.3 miR-10b

Ma等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)miR-10b在乳腺癌組織中高表達(dá)，在轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織及轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)升高更明顯,在高轉(zhuǎn)移能力的MDA-MB-231和SUM1315細(xì)胞株中miR-10b表達(dá)量比正常乳腺上皮細(xì)胞高50倍以上。相反,在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株SUM149、SUM159和MCF-7比正常乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)低。Ma等發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞系中Twist1作為一種促進(jìn)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子,通過(guò)與miR-10b發(fā)夾結(jié)構(gòu)的上游框架結(jié)合，從而激活啟動(dòng)區(qū)來(lái)調(diào)控miR-10b的轉(zhuǎn)錄水平；而miR-10b通過(guò)調(diào)控阻遏抑癌蛋白HOXD10 mRNA的翻譯，繼而提高細(xì)胞轉(zhuǎn)移蛋白R(shí)HOC的表達(dá)水平。提示 miR-10b有可能是通過(guò) Twist–miR-10b–HOXD10–RhoC路徑來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

4 在乳腺癌中起到抑癌基因作用的miRNA

在乳腺癌中起到抑癌基因作用的miRNA見表2,其中作用機(jī)制研究比較清楚的有miR-206、miR-145、miR-31。

4.1 miR-206

表2 乳腺癌中起抑癌基因作用的miRNA

Iorio MV等利用miRNA微陣列方法比較正常乳腺組織和乳腺癌組織的miRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miR-206有可能作為乳腺癌的抑制基因[15]。Adams BD等研究發(fā)現(xiàn)miR-206在雌激素陰性的乳腺癌中高表達(dá)，它的調(diào)節(jié)機(jī)制是通過(guò)miR-206調(diào)節(jié)雌激素受體基因ESR1來(lái)實(shí)現(xiàn)的。最近研究發(fā)現(xiàn)miR-206通過(guò)在ESR1的3'-UTR區(qū)的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制ESR1信使RNA的表達(dá)[19]。Kondo N等通過(guò)RT-PCR方法分析發(fā)現(xiàn)miR-206在ERa陽(yáng)性的乳腺癌組織中低表達(dá)[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-206只與雌激素受體α陰性的乳腺癌成比例關(guān)系，而與雌激素受體β陰性的乳腺癌不成比例關(guān)系。劉浩等通過(guò)轉(zhuǎn)染miR-206到MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，48h后Western blot檢測(cè)轉(zhuǎn)染后乳腺癌細(xì)胞中Cdc42蛋白質(zhì)表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-206能抑制MDA-MB-231細(xì)胞中Cdc42蛋白質(zhì)的表達(dá)和細(xì)胞絲狀偽足的形成,并且能抑制細(xì)胞的侵襲遷移能力[21]。

4.2 miR-145

miR-145在胃癌、膀胱癌、腸癌等多種癌癥中已經(jīng)有報(bào)道顯示顯著下調(diào)。顧吉軼等采用一個(gè)臨床正常乳腺組織(NC)作為對(duì)照檢測(cè)了6例乳腺癌組織和6種乳腺癌細(xì)胞系 (MCF-7，ZR-75-30，T47D，MDA-MB-231，MDA-MB-453 ，MDA-MB-435)中miR-145的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-145在癌組織和癌細(xì)胞系中均顯著下調(diào)，并且具有非常相似的表達(dá)模式[22]。miR-145的顯著下調(diào)表達(dá)提示miR-145有可能在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著非常重要的作用。miR-145轉(zhuǎn)染到MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染過(guò)miR-145細(xì)胞的侵襲能力都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于轉(zhuǎn)染陰性對(duì)照的細(xì)胞，細(xì)胞數(shù)均降低一半以上，這說(shuō)明miR-145的確對(duì)乳腺癌細(xì)胞的侵襲有明顯的抑制作用。Wang S等通過(guò)比較乳腺癌細(xì)胞和正常乳腺細(xì)胞中miR-145表達(dá)含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-145在乳腺癌細(xì)胞MCF-7中低表達(dá)，而在正常的乳腺細(xì)胞MCF10A中沒有低表達(dá)。高表達(dá)的miR-145能夠抑制MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)[23]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在MCF-7細(xì)胞中高表達(dá)的miR-145能夠降低RTKN蛋白的表達(dá)。失調(diào)的RTKN能夠抑制MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明miR-145有可能是通過(guò)RTKN抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，Sachdeva M等轉(zhuǎn)染miR-145到轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和LM2-4142中，分別能降低細(xì)胞侵入50%和75%左右。而反義miR-145則能夠提高細(xì)胞侵入大約50%[24]。通過(guò)比較Western blot和免疫熒光分析miR-145在MUC1基因蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-145抑制細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移是直接通過(guò)MUC1基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

4.3 miR-31

美國(guó)科學(xué)家Valastyan S等發(fā)現(xiàn)microRNA-31(miR-31)可同時(shí)協(xié)調(diào)抑制多種靶基因，從而能夠同時(shí)參與腫瘤侵襲到轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟中。作者通過(guò)檢查15個(gè)人類和小鼠乳腺細(xì)胞系中的microRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miR-31在正常乳腺細(xì)胞中能夠表達(dá)，在非轉(zhuǎn)移乳腺細(xì)胞系的表達(dá)輕微減少，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系中表達(dá)顯著減少。說(shuō)明miR-31的表達(dá)有可能與人類乳腺癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)向聯(lián)系，而在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系中呈低度表達(dá)[25]。另外，有數(shù)據(jù)顯示miR-31抑制轉(zhuǎn)移的能力很大一部分應(yīng)歸于它抑制RhoA的能力，RhoA的再表達(dá)可部分翻轉(zhuǎn)miR-31的轉(zhuǎn)移抑制作用。為了進(jìn)一步了解miR-31抑制癌基因的作用機(jī)制，作者使用 (PicTar和TargetScan)2種預(yù)測(cè)miRNA的靶mRNA計(jì)算方法，搜索與miR-31相關(guān)效應(yīng)的靶基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些靶基因中的絕大多數(shù)是編碼與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過(guò)程相關(guān)的蛋白，miR-31直接調(diào)節(jié)了人類 乳 腺 癌 細(xì) 胞 內(nèi) 源 性 的 Fzd3、ITGA5、M-RIP、MMP16、RDX和RhoA表達(dá)。只有當(dāng)多個(gè)靶基因同時(shí)受到抑制時(shí)，miR-31才能顯現(xiàn)出最大地抑制轉(zhuǎn)移的能力。所以miR-31抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是多基因共同作用的結(jié)果。

5 展望

近些年，對(duì)新型出現(xiàn)的miRNA在乳腺癌中的發(fā)病機(jī)制有了比較深入的了解。各種miRNA在具備相應(yīng)的生物學(xué)特征(如Her2、ER、PR)的乳腺癌正常組織、癌旁組織和癌組織之間研究都比較深入。但是miRNA怎樣影響乳腺癌失調(diào)的機(jī)理，是否改變miRNA的表達(dá)就能夠改變?nèi)橄侔┑牟±碜兓д{(diào)的miRNA怎樣影響乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移能力仍然不是很清楚。能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性都很高的miRNA將是我們不斷努力的方向。雖然miRNA作為腫瘤的靶向治療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但真正能夠很好地運(yùn)用到臨床還有一段很長(zhǎng)的路要走。

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