長期尼可地爾治療對冠狀動脈慢血流患者血管內(nèi)皮功能和血清超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響

鄒 祎 肖秀金 余澤洪 陳小林 湯立軍 冼偉進(jìn) 王曉霞

冠狀動脈慢血流（Coronary Slow Flow，CSF）是指除外嚴(yán)重冠脈狹窄，痙攣、氣體栓塞、溶栓治療后、冠狀動脈成形術(shù)后等，在冠狀動脈造影中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象［1］?；颊呖梢猿霈F(xiàn)心絞痛甚至急性冠脈綜合癥的癥狀［2］，由于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前臨床上仍無有效的治療方法。本文報道長期尼可地爾治療對CSF患者血管內(nèi)皮功能和血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 對象及分組治療

2007年4月～2011年8月在本院心內(nèi)科住院行冠脈造影時發(fā)現(xiàn)CSF患者66例，診斷依據(jù)矯正的心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流計幀法，三支冠狀動脈血管平均TIMI幀數(shù)＞27定義為CSF［1］。將66例CSF患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和尼可地爾組。常規(guī)治療組（n＝33，男20例，女13例，年齡63.1±10.7歲）予以阿司匹林、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等常規(guī)治療，尼可地爾組（n＝33，男19例，女14例，年齡62.8±10.2歲）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾（片劑，商品名喜格邁，默克雪蘭諾制藥公司，日本中外制藥株式會社）5mg／次，3次／日，連續(xù)6個月。兩組均排除未控制的高血壓、糖尿病、心功能不全或其它器質(zhì)性全身性疾病患者。另選取18例年齡和性別匹配的正常老年人為對照組（n＝18，男11例，女7例，年齡63.5±11.4歲）。所有入選者均征得本人同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

1.2.1 常規(guī)檢查：患者入院時按臨床常規(guī)檢查各組血糖、血脂、血壓、心率等基本指標(biāo)。

1.2.2 血管內(nèi)皮功能檢測：對照組和兩病例組治療起始時進(jìn)行彩色多普勒超聲測定血管內(nèi)皮功能有關(guān)指標(biāo)，兩病例組治療6個月后復(fù)查以上指標(biāo)。（1）儀器：HPSONOS－5500型彩色超聲儀（美國）。（2）檢查前準(zhǔn)備：檢查前停用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑至少48h，停用茶堿類藥物和雙嘧達(dá)莫至少24h，12h內(nèi)避免進(jìn)食含咖啡因的飲料和食物，空腹4h。（3）檢測方法：參照Celermajer等［3］的方法，采用7.5MHz線性探頭，探測深度為4cm?；颊呷⊙雠P位，右上肢外展15度，掌心向上，以肘上2～15cm范圍內(nèi)的肱動脈為靶動脈，取其縱切面，當(dāng)動脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時，調(diào)節(jié)增益將圖像放大至屏幕每線寬度為0.065mm，在血管舒張末期（同步記錄心電圖，以心電圖R波判斷心動周期的舒張末期）測量肱動脈前后壁內(nèi)膜之間的距離。每次測定取同一部位分別測3個心動周期，取其平均值。每個受試者采集基礎(chǔ)像（D0）和反應(yīng)性充血像（D1）。受試者測試前休息10min，在測定D0后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗：將血壓計袖帶置于靶動脈遠(yuǎn)端，充氣加壓至300mmHg，4min后放氣，放氣后60～90s之內(nèi)測D1。休息15min，待血管內(nèi)徑恢復(fù)試驗前狀態(tài)后，舌下含服硝酸甘油400μg，4min后再測定肱動脈內(nèi)徑（D2）和血流速度。（4）指標(biāo)計算：內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）＝（D1－D0）／D0×100%，非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（NID）＝（D2－D0）／D0×100%，血流量（ml／min）由儀器自動計算并顯示。所有操作由一位有經(jīng)驗的B超醫(yī)師進(jìn)行盲法檢測。

1.2.3 hs－CRP測定：對照組及兩病例組治療起始時測定非特異性炎癥指標(biāo)hs－CRP，治療半年后兩病例組復(fù)查。即采集空腹血3ml，離心后取血清，保存于－70℃冰箱，采用免疫透射比濁法進(jìn)行測定（美國德靈公司BNP全自動特種蛋白分析儀及試劑盒）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床基本資料比較

兩病例組年齡、性別、體重指數(shù)、高脂血癥、心力衰竭、糖尿病、吸煙史、高血壓病等臨床基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對照組與兩病例組年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各組血管內(nèi)皮功能比較

三組間基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑和基礎(chǔ)血流量均無明顯差異（P＞0.05）。尼可地爾組和常規(guī)治療組治療前FMD均明顯低于對照組（P＜0.01），治療6個月后尼可地爾組FMD明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.01），亦較治療前明顯升高（P＜0.01），而三組間NID無明顯差異（P＞0.05）。常規(guī)治療組治療前后無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 各組血清hs－CRP水平比較

治療前尼可地爾組和常規(guī)治療組血清hs－CRP水平無明顯差異（P＞0.05），均明顯高于對照組（P＜0.01）。治療6個月后尼可地爾組血清hs－CRP低于治療前水平（P＜0.01）；但常規(guī)治療組治療前后無顯著變化。見表2。

表1 各組臨床基本資料比較

表2 CSF治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和血清hs－CRP水平比較（s）

表2 CSF治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和血清hs－CRP水平比較（s）

注：與對照組比較，1）P＜0.01；與同組治療前比較，2）P＜0.01；與常規(guī)治療組治療后比較，3）P＜0.01

指 標(biāo) 對照組（n＝18）常規(guī)治療組（n＝33）治療前 治療后尼可地爾組（n＝33）治療前 治療后基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑（mm）3.78±0.73 3.71±0.84 3.75±0.76 3.68±0.78 3.73±0.67基礎(chǔ)血流量（ml／min）84.59±24.32 81.65±22.38 82.51±19.37 80.34±17.86 83.29±21.74 FMD（%）10.53±2.34 6.27±1.481） 6.54±1.571） 6.16±1.541） 9.3±1.722）3）NID（%）18.19±5.76 17.24±5.12 17.61±4.93 16.88±4.85 17.34±5.32 hs－CRP（mg／L）1.32±0.94 3.55±1.941） 3.68±2.131） 3.61±1.891） 2.06±1.362）3）

2.4 不良反應(yīng)

尼可地爾組有1例出現(xiàn)輕度頭痛，三天后緩解，未影響服藥；未發(fā)現(xiàn)低血壓、肝腎功能損害和消化系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)。

3 討 論

CSF現(xiàn)象的病理生理機(jī)制目前尚未闡明，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為微血管功能異常是導(dǎo)致CSF現(xiàn)象的主要原因，而血管內(nèi)皮功能失調(diào)又是微血管功能異常的重要因素。其在動脈硬化［3］、高血壓［4］、冠心?。?］等的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CSF現(xiàn)象與血管內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)［6，7］。

1992年，Celermajor等［3］在世界上首次建立了無創(chuàng)肱動脈評價內(nèi)皮功能的方法，即通過測量肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能指標(biāo)FMD來評價血管內(nèi)皮功能。Anderson等［8］應(yīng)用高分辨率超聲技術(shù)對肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能進(jìn)行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法可以在動脈硬化、功能改變的極早期檢測出患者肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，該方法不僅無創(chuàng)，而且具有良好的精確性和可重復(fù)性。與超聲技術(shù)測定的肱動脈血流介導(dǎo)的肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能和向冠脈內(nèi)滴注乙酰檢測冠狀動脈內(nèi)皮功能狀態(tài)的方法比較呈高度相關(guān)［9］，可以間接反映冠狀動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。所以本研究采用FMD來評價CSF患者的內(nèi)皮功能及觀察尼可地爾治療對其影響。

Ari等［7］和 Gunes等［10］已經(jīng)證實 CSF患者存在血管內(nèi)皮功能受損。本研究結(jié)果表明，治療前CSF患者FMD明顯低于對照組，說明SCF患者的內(nèi)皮依賴性舒張功能下降，與前述的研究結(jié)果相符。經(jīng)6個月治療后，尼可地爾組FMD高于常規(guī)治療組，而常規(guī)治療組FMD與治療前無明顯差異，提示尼可地爾可改善CSF患者的血管內(nèi)皮功能。尼可地爾是一種具有雙重作用機(jī)制的ATP敏感鉀通道開放劑，兼有類硝酸酯作用和ATP敏感鉀通道開放作用。Sekiya等［11］的研究表明，尼可地爾治療3個月可以明顯改善冠心病患者的血管內(nèi)皮功能，而具有類硝酸酯作用的硝酸異山梨酯卻對血管內(nèi)皮功能有損害作用，提示尼可地爾可能是通過激活A(yù)TP敏感鉀通道來改善血管內(nèi)皮功能。有動物實驗表明［12］尼可地爾可開放鉀離子通道、增加內(nèi)皮細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，從而上調(diào)血管內(nèi)皮對NO合酶的表達(dá)，使內(nèi)皮源性NO合成增加，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化反應(yīng)。這可能是尼可地爾改善血管內(nèi)皮功能的重要機(jī)制之一。

Barutcu等［13］發(fā)現(xiàn)CSF患者的CRP水平明顯升高。本研究中CSF患者的血清hs－CRP水平明顯高于對照組，與之相符。另外，本文還觀察到尼可地爾治療后，CSF患者h(yuǎn)s－CRP水平明顯下降，提示尼可地爾可抑制CSF患者的炎癥反應(yīng)。CRP是機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，可直接反映血管及其內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥狀態(tài)。Li等［14］認(rèn)為CSF現(xiàn)象是一種新型的冠狀動脈炎性病變，可能是冠心病的一種新的發(fā)病機(jī)制。尼可地爾可能通過多種途徑減少斑塊中的炎癥細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)表達(dá)，降低炎癥介質(zhì)水平［15，16］。多項研究［15，17］證實，尼可地爾可抑制行冠脈血管成形術(shù)和搭橋術(shù)的穩(wěn)定型心絞痛患者的炎癥反應(yīng)；Ishibashi等［18］發(fā)現(xiàn)尼可地爾還可抑制非冠心病患者的炎癥反應(yīng)。本文結(jié)果也表明尼可地爾對CSF患者具有類似效應(yīng)。這些效應(yīng)的確切機(jī)制尚不清楚，有的實驗研究者提出此效應(yīng)可能因為尼可地爾具有提供NO等特性所致［16］，另一些研究者認(rèn)為是因為尼可地爾使ATP敏感鉀離子通道開放所致［15，19］，或兩者兼而有之［20］。近來越來越多證據(jù)［11，21］表明尼可地爾抑制炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能主要是因為ATP敏感鉀通道的開放所致。

傳統(tǒng)的抗缺血治療對CSF患者的作用是有限的，本研究證實長期尼可地爾治療可抑制CSF患者的炎癥反應(yīng)，改善其血管內(nèi)皮功能。

1 Mangieri E，Macchiarelli G，Ciavolella M，et al.Slow coronary flow：clinical and histopathological features in patients with othwise normal epicardial coronary arteries［J］.Cathet Cardiovasc Diagn，1996，37（2）：375～381.

2 Beltrame JF，Tumer SP，Leslie SL，et al.The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary slow phenomenon［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（2）：57～62.

3 Celermajer DS，Sorensen KE，Gooth VM，et al.Non invasive detction of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis［J］.Lancet，1992，340（8 828）：1 111～1 115.

4 林 榮，駱秉銓，馮小平.高血壓患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能失調(diào)的研究［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2000，10（4）：36～38.

5 Araujo JA.Circulating microparticles from patients with coronary artery disease cause endothelial dysfunction response［J］.Rev Esp Cardiol.2012，65（4）：389～390.

6 韓雅君，盧 微，王 玲，等，慢血流現(xiàn)象與內(nèi)皮功能的相關(guān)分析［J］，中國介入心臟病學(xué)雜志，2009，17（6）：332～334.

7 Ari H，Ari S，Erdoˇgan E，et al.The effects of endothelial dysfunction and inflammation on slow coronary flow［J］.Turk Kardiyol Dern Ars，2010，38（5）：327～333.

8 Anderson TJ，Ueheta A，Cerhard MD，et al.Close relation of endothelial function in the humen coronary and periphera circulations［J］.J Am Coll Cardiol，1995，26（4）：1 235～1 241.

9 Takase B，Ueheta A，Akima T，et al.Endothelium－dependent flow－mediated vasodilation of coronary and brachial arteries in suspected coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，1998，82（4）：1535～1539.

10 Gunes Y，Gumrukcuoglu HA，Akdag S，et al.，Vascular endothelial function in patients with coronary slow flow and the effects of nebivolol［J］.Arq Bras Cardiol，2011，97（4）：275～280.

11 Sekiya M，Sato M，F(xiàn)unada J，et al.Effects of the long－term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2005，46（1）：63～67.

12 Hashimoto M，Shinozuka K，Sasaki T，et al.Nicorandil－induced ATP release in endothelial cells of rat caudal artery is associated with increase in intracellular Ca（2＋）［J］.Eur J Pharmacol，2001，416（3）：179～183.

13 Barutcu I，Sezgin AT，Sezgin N，et al.Increased high sensitive CRP level and its significance in pathogenesis of slow coronary flow.Angiology［J］.2007，58（4）：401～407.

14 Li JJ，Wu YJ，Qin XW，et al.Should slow coronary flow be considered as a coronary syndrome［J］.Med Hypotheses，2006，66（5）：953～956.

15 Lee TM，Lin MS，Tsai CH，et al.Effect of ischaemic preconditioning on regional release of inflammatory markers［J］.Clin Sci，2005，109（3）：267～276.

16 Wei XM，Heywood GJ，Di Girolamo N，et al.Nicorandil inhibits the release of TNF－a from a lymphocyte cell line and peripheral blood lymphocytes［J］.Int Immunopharmacol，2003，3（12）：1 581～1 588.

17 Kawamura T，Kadosaki M，Nara N，et al.Nicorandil attenuates NF－kappaB activation，adhesion molecule expression，and cytokine production in patients with coronary artery bypass surgery［J］.Shock，2005，24（2）：103～108.

18 Ishibashi Y，Takahashi N，Tokumaru A，et al.Effects of longterm nicorandil administration on endothelial function，inflammation，and oxidative stress in patients without coronary artery disease［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2008，51（3）：311～316.

19 HongoM，Mawatari E，Sakai A，et al.Effects of nicorandil onmonocrotalineinduced pulmonary arterial hypertension in rats［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2005，46（4）：452～458.

20 Heywood GJ，Thomas PS.Nicorandil inhibits degranulation and TNF－a release from RBL－2H3cells［J］.Inflamm Res，2002，51（4）：176～181.

21 Thomas GR，DiFabio JM，Gori T，et al.Once daily therapy with isosorbide－5－mononitrate causes endothelial dysfunction in humans evidence of a free－radical－mediated mechanism［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49（12）：1 289～1 295.