艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX 4方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性大腸癌的療效觀察

劉 威 鐘小溱 王科明 王朝霞 王繼榮

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX 4方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性大腸癌的療效觀察

劉 威1鐘小溱1王科明2王朝霞2王繼榮2

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

目的觀察和比較艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑）方案與單純FOLFOX4方案治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期大腸癌的療效及毒副反應(yīng)。 方法將經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期大腸癌患者108例作為研究對(duì)象，將其分為艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4方案組 （聯(lián)合治療組）56例及單純FOLFOX4方案組（對(duì)照組）52例。每例患者至少治療2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。 結(jié)果聯(lián)合治療組可評(píng)價(jià)療效56例：完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）22 例，穩(wěn)定（SD）24 例，有效率為 42.86%，臨床獲益率（CR+PR+SD）為 85.71%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為（8.4±0.2）個(gè)月，中位生存期（MST）為 15.6 個(gè)月；對(duì)照組可評(píng)價(jià)療效 52 例：CR 1 例，PR 18 例，SD 21 例，有效率為36.54%，CR+PR+SD 為 76.92%，TTP 為（7.9±0.6）個(gè)月，MST 為 14.9個(gè)月；兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。聯(lián)合治療組生活質(zhì)量Karnofsky評(píng)分提高率為78.57%，對(duì)照組提高率為55.69%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組白細(xì)胞減少的發(fā)生率、消化道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）發(fā)生率顯著少于對(duì)照組（P＜0.05）。 結(jié)論復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性大腸癌使用FOLFOX4方案化療時(shí)加用艾迪注射液，雖在臨床療效上未見明顯提高，但患者的化療不良反應(yīng)明顯減輕。

艾迪注射液；大腸癌；化療；減毒

大腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。由于生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等因素的改變，大腸癌在我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。無法手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的大腸癌患者，5年生存率仍低于10%。化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性大腸癌的主要治療手段，以化療為主的綜合治療對(duì)于這部分患者延長(zhǎng)生存期起著重要作用[1]。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性大腸癌主要以全身化療為主，過去幾十年中大腸癌化療的主要藥物是氟尿嘧啶，從20世紀(jì)90年代后期隨著奧沙利鉑、伊立替康等新藥的問世，大腸癌患者的療效和生存率明顯提高?；?，特別是聯(lián)合化療不良反應(yīng)較重，會(huì)影響化療如期進(jìn)行。有文獻(xiàn)報(bào)道，中藥制劑艾迪注射液能減輕化療的不良反應(yīng)。2007年1月～2010年12月56例復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌患者在FOLFOX4方案化療同時(shí)加用艾迪注射液，監(jiān)測(cè)患者臨床療效，動(dòng)態(tài)觀察惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓、肝腎功能等，觀察終點(diǎn)對(duì)數(shù)據(jù)整理分析，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①細(xì)胞學(xué)或病理診斷為大腸癌；②體能狀況KPS≥60分；③有明確觀察指標(biāo)；④預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤無重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害，心電圖、肝腎功能及血常規(guī)正常，無化療禁忌。此臨床觀察經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有患者均知情同意。

1.2 一般資料

選擇2007年1月～2010年12月我院收治的不能手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的大腸癌108例，男58例，女50例；年齡32～76歲，中位年齡65歲；結(jié)腸癌68例，直腸癌40例；其中86例有多個(gè)器官轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位：肝臟32例，肺18例，骨10例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié) 22例，腹盆腔 20例，其他 5例；初治62例，復(fù)治46例。將108例患者分為聯(lián)合治療組和對(duì)照組，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 方法

聯(lián)合治療組：艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，10 mL×5 支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 Z52020236）50～80 mL，靜脈滴注，d1～10。 FOLFOX4：奧沙利鉑（OXA）85mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；四氫葉酸鈣（LV）200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，d1～2；氟尿嘧啶（5-Fu）400mg/m2，靜脈注射，600mg/m2持續(xù)靜脈泵入22 h，d1～2。14 d 重復(fù)。28 d 為 1 個(gè)周期。對(duì)照組：僅用 FOLFOX4。每完成2個(gè)周期化療后評(píng)定療效，所有患者均至少完成2個(gè)周期。托烷司瓊或格拉司瓊止吐，用藥期間叮囑患者忌冷食冷飲，忌接觸冷物，注意手足保暖，減少對(duì)末梢神經(jīng)的副作用。每周期化療前后均檢查血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

在化療前、化療結(jié)束后1個(gè)月，行CT、MRI、B超等確定并測(cè)量病灶大小。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]評(píng)定療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）與進(jìn)展（PD）。臨床有效率RR=CR+PR，臨床獲益率CBR=CR+PR+SD。治療前后KPS評(píng)分變化依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：上升≥10分為好轉(zhuǎn)，無增減為穩(wěn)定，減少≥10分為惡化，總有效率=好轉(zhuǎn)+穩(wěn)定。不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷，分為0～Ⅳ度[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，以及采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效及KPS評(píng)分比較

兩組患者各自完成2～6個(gè)周期，均能評(píng)價(jià)療效。聯(lián)合治療組 56例，其中 CR 2例（3.57%），PR 22 例（39.29%），SD 24例（42.86%），PD 8例 （14.29%），RR 為 42.86%，CBR 為85.71%；疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為（8.4±0.2）個(gè)月，中位生存期（MST）為15.6個(gè)月。單獨(dú)化療對(duì)照組52例，CR 1例（1.92%），PR 18例（34.62%），SD 21 例 （40.38%），PD 12 例 （23.08%），RR 為36.54%，CBR為 76.92%；TTP 為（7.90±0.55）個(gè)月，MST 為14.9 個(gè)月。兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。兩組患者治療后癥狀均有改善，Karnofsky評(píng)分比較：聯(lián)合治療組總有效率為78.57%，對(duì)照組總有效率為55.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見表 3。

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者共完成化療432個(gè)周期，聯(lián)合治療組224周期，平均完成4.0個(gè)周期，對(duì)照組208周期，平均完成4.0個(gè)周期。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況見表4。

3 討論

大腸癌是國(guó)內(nèi)外常見的惡性腫瘤，由于生活方式及飲食結(jié)構(gòu)等因素的改變，其發(fā)病率逐年上升，其中約80%為進(jìn)展期大腸癌?；熓遣荒苁中g(shù)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)大腸癌的主要治療手段。FOLFOX4為治療晚期大腸癌的一線化療方案[4]。但化療的毒副反應(yīng)如惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、血小板下降、腹瀉、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等，往往使腫瘤患者對(duì)化療的依從性和耐受性明顯下降，因此著眼于提高化療療效的同時(shí)，需尋求減輕不良反應(yīng)的有效措施[5]。

表2 兩組療效比較[n（%）]

表3 兩組KPS評(píng)分比較（例）

純中藥制劑艾迪注射液主要成分有去甲斑蝥素、人參、刺五加、黃芪。斑蝥素有破血散結(jié)、攻毒蝕瘡的功用，可抑制腫瘤新生血管形成；抑制癌細(xì)胞DNA和RNA的生物合成，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；同時(shí)能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。另外含有的斑蝥酸鈉還可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向粒-單核細(xì)胞分化，從而提升白細(xì)胞[6-7]?；熗瑫r(shí)加用艾迪注射液不僅聯(lián)合抗癌，艾迪還促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化、成熟，促進(jìn)粒細(xì)胞的釋放，對(duì)骨髓具有保護(hù)作用。人參皂苷和刺五加多糖有補(bǔ)氣安神、扶正固本的功效，能增強(qiáng)NK、LAK和巨噬細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)IL、TNF及IFN等細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而提高免疫力。另外一種重要成分是黃芪多糖，具有補(bǔ)氣健脾的功效，具有較強(qiáng)的解毒功能，可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增生，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性[8-10]。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較（例）

本研究應(yīng)用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在CBR、TTP、MST方面略優(yōu)于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；臨床有效率高于對(duì)照組，但差異不明顯；不過在改善生活質(zhì)量KPS評(píng)分、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞下降等方面，聯(lián)合治療組明顯好于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此認(rèn)為，艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療，可減輕大腸癌患者化療所引起的惡心、嘔吐、厭食及腹瀉等胃腸道反應(yīng)，同時(shí)能維持白細(xì)胞穩(wěn)定，使患者生活質(zhì)量改善，精神狀況明顯好轉(zhuǎn)，提高患者化療耐受性及治療信心，且毒副作用輕微，使用安全、方便，值得臨床推廣使用。

[1]Chibaudel B，Tournigand C，AndréT，et al.Therapeutic strategy in unresectablemetastatic colorectal cancer[J].Ther Adv Med Oncol，2012，4（2）：75-89.

[2]Fabel M，Wulff A，Heckel F，et al.Clinical lymph node staging influence of slice thickness and reconstruction kernel on volumetry and RECIST measurements[J].Eur JRadiol，2012，81（11）：3124-3130.

[3]孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：90.

[4]Simpson D，Dunn C，Curran M，et al.Oxaliplatin：a review of its use in combination therapy for advanced metastatic colorectal cancer[J].Drugs，2003，63（19）：2127-2156.

[5]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：555.

[6]周英武，彭桂英，葛東宇，等.人參皂苷Rg1對(duì)BALB/c小鼠免疫調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（5）：1232-1234.

[7]宋斌，萬楚成，李章志，等.艾迪注射液聯(lián)合VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（7）：69-70，80.

[8]王鴻彪，林英城.人參皂甙Rg3抗腫瘤作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15（3）：323-326.

[9]劉明華，任美萍，陳健平，等.黃芪皂苷抗腫瘤活性研究[J].中藥藥理與臨床，2009，25（2）：68-70.

[10]杜佳新，顧玉紅，張博，等.刺五加有效成分的抗腫瘤作用研究與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010，10（3）：199-200.

Observation of curative effect on Aidi Injection in combination w ith FOLFOX4 regimen chemotherapy in the treatment of patientsw ith advanced colorectal cancer

LIUWei1 ZHONG Xiaoqin1 WANG Keming2 WANG Zhaoxia2 WANG Jirong2
1.Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210011,China;2.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210011,China

Objective To observe and compare the efficacy and toxicity of Aidi Injection in combination with FOLFOX4 regimen (L-OHP plus 5-Fu/Lv)and FOLFOX4 regimen in the treatment of patients with advanced colorectal cancer.Methods108 patientswith advanced colorectal cancer diagnosed pathologically and imageology were divided into 56 cases ofAidi Injection in combinationwith FOLFOX4 regimen group(coalition group)and 52 casesof FOLFOX4 regimen group(control group).Each patient was given at least 2 cycles and the efficacy and toxicity were then evaluated.Results56 cases could be evaluated in coalition group:there were 2 cases of CR,22 cases of PR,24 cases of SD,the effective rate was 42.86%,CR+PR+SD was 85.71%,TTPwas(8.4±0.2)months,MSTwas 15.6months;52 cases could be evaluated in control group:there were 1 case of CR,18 cases of PR,21 cases of SD,the effective rate was 36.54%,CR+PR+SD was 76.92%,TTP was(7.9±0.6)months,MST was 14.9 months.In coalition group,the overall response rate was 41.07%and thatwas 36.54%in control group.The difference of effect between the two groupswas insignificant(P＞0.05).Karnofsky score increase rate of life quality in coalition group was 78.57%and thatwas 55.69%in control group,with significant difference(P＜0.05).The incidence rates of leucopenia,gastrointestinal reaction,hepatotoxicity and renal toxicity in coalition group were significantly lower than those in control group(P＜0.05).ConclusionAidi Injection can reduce toxic effects of FOLFOX4 regimen chemotherapy while enhancing patients'tolerance to chemotherapy and improving patients'quality of life.

Aidi Injection;Colorectal cancer;Chemotherapy;Attenuation

R735.35

A

1673-7210（2012）12（a）-0080-03

江蘇省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目資助（課題編號(hào)：H200913）；江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目。

劉威（1989-），男，漢族，江蘇鹽城人，住院醫(yī)師；研究方向：消化道腫瘤的綜合治療。

王繼榮（1972-），女，漢族，江蘇海安人，南京醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)在讀博士研究生，副主任醫(yī)師；研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

2012-09-26 本文編輯：張瑜杰）