急性腦梗死合并代謝綜合征對脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響

朱立勛，耿瑞慧，陸學勝，丁素菊

代謝綜合征是一種糖、脂等多種代謝異常聚集的病理狀態(tài)，MS 患者是腦卒中的高危人群。Lp-PLA2是目前發(fā)現(xiàn)的動脈粥樣硬化的唯一酶，Lp-PLA2能水解LDL 氧化過程中形成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)而生成氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂［1］。這兩種炎性介質(zhì)可作為單核細胞趨化因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的作用。MS 患者體內(nèi)脂代謝紊亂，而LP-PLA2活性及濃度與血脂水平密切相關(guān)，因而推測MS 患者體內(nèi)有較高的LP-PLA2含量，這對MS 患者判斷病情、預后，以及指導治療可能有一定意義。而目前這方面的研究較少。本研究觀察腦梗死合并MS 患者LP-PLA2水平以探討MS 患者腦梗死發(fā)生機制，為腦卒中防治提供新的參考與思路。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2010-01至2010-11 長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院急性腦梗死患者107例，均經(jīng)頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)證實為新鮮腦梗死(發(fā)病72 h 內(nèi))。均符合第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準［2］。MS 診斷標準為2005年IDF 提出的定義［3］:(1)中心性肥胖(中國男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm);(2)合并以下指標中的兩項:①高血壓:收縮壓≥140 mmHg，和(或)舒張壓≥90 mmHg，或已確診為高血壓并接受治療者;②高血糖:空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L，和(或)餐后2 h 血糖(2 h PBG)≥7.8 mmol/L，或已確診為糖尿病并接受治療者;③三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L;④空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C):男性＜0.9 mmol/L、女性＜1.1 mmol/L。排除標準:排除急性缺血性腦卒中治療試驗分型中的心源性腦栓塞及不明原因腦卒中及其他原因腦卒中;各種類型冠心病患者、手術(shù)或有其他應(yīng)激情況的患者;合并有嚴重肝腎功能損害者;合并各種急慢性感染性疾病患者;長期口服噻唑烷二酮類藥物及調(diào)脂藥物者。最后共有74例，分為2組，即腦梗死合并MS 40例(MS組);腦梗死不合并MS 34例(非MS組)。

1.2 方法 受試者禁食8～10 h 后于清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，待乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝后30 min 內(nèi)3000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-80℃冰箱中保存用于LP-PLA2的測定。LP-PLA2定量酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。另空腹抽取5 ml 血，待凝固后直接檢測FBG、TC、TG、HDL-C 及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，嚴格按照常規(guī)操作步驟完成。并測量患者的腰圍及血壓。使用指定血壓計，由專人測定，每次均測同一上肢坐位血壓，間隔10 min，連續(xù)測量3次，取平均值為個體血壓。另外，對入組病例的一般狀況如性別、年齡、吸煙狀況和高血壓病及糖尿病患病率等進行統(tǒng)計。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)處理用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件完成。定量資料均行正態(tài)性檢驗，以±s 表示或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示(FBG、三酰甘油、HDL為非正態(tài)分布，其余計量資料為正態(tài)分布)，正態(tài)分布資料兩組間比較采用成組t 檢驗，非正態(tài)資料行秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

MS組和非MS組性別、年齡、吸煙狀況、高血壓病及糖尿病患病率、FBG、TC、HDL-C、LDL-C 水平等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);LP-PLA2(P=0.037)、腰圍(P＜0.001)、TG 水平(P=0.02)等差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

3 討 論

Lp-PLA2是由441個氨基酸殘基組成的絲氨酸脂酶，屬于擴大的磷脂酶A2超家族，包括血漿型及細胞型兩種［4］。血漿型Lp-PLA2由Tjoelker等［5］于1995年首次從巨嗜細胞克隆，它主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞分泌，其分泌受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。血漿中的Lp-PLA2主要是以脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中20%～30%與HDL 或極低密度脂蛋白結(jié)合，而70%～80%與LDL 結(jié)合。Lp-PLA2的活性主要與LDL 亞種即小而密的LDL 有關(guān)［6，7］，也與人種、年齡及性別有密切的相關(guān)性［8，9］。本研究中兩組患者人種、年齡、性別無差異，因而這些指標對LP-PLA2的影響在兩組中無統(tǒng)計學差異。

表1 急性腦梗死是否合并代謝綜合征患者指標比較 ()

表1 急性腦梗死是否合并代謝綜合征患者指標比較 ()

注:與MS組比較，①P＜0.05;FBG、TG 和HDL為偏態(tài)分布資料，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距的形式表示

MS 是以超重或中心性肥胖、高血壓、糖尿病或糖代謝異常及血脂代謝紊亂為主要組合的一組嚴重影響人類健康的臨床綜合征，其核心病變是胰島素抵抗。胰島素抵抗使得胰島素在抗炎及糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝障礙，進而使得機體內(nèi)產(chǎn)生嚴重的炎性反應(yīng)［10-12］。同時，肥胖患者中的脂肪組織中巨噬細胞浸潤明顯［13］，使得脂肪組織存在慢性低度炎性反應(yīng)［14，15］。而炎性反應(yīng)影響LP-PLA2的合成，使其表達增加。本實驗發(fā)現(xiàn)，MS組LP-PLA2明顯升高，與MS組患者體內(nèi)炎性反應(yīng)較強烈有關(guān)。

在本實驗中，腦梗死合并MS 者較不合并MS 者LP-PLA2水平明顯升高的同時伴有三酰甘油明顯升高，這是MS 患者脂代謝紊亂的結(jié)果。在MS 患者中由于脂肪組織的胰島素抵抗及某些脂酶活性增強，形成高TG、VLDL 及低HDL，尤其重要的是形成小而密的LDL 比例明顯增多［16］。而Lp-PLA2的活性主要與LDL 亞種即小而密的LDL 有關(guān)［6，7］，因而在MS 患者中Lp-PLA2的活性增強，從而導致更多的單核細胞及巨噬細胞聚集，這些細胞又分泌Lp-PLA2，從而形成惡性循環(huán)，使得體內(nèi)形成Lp-PLA2增多，這也是MS 患者Lp-PLA2增多的原因之一。

Lp-PLA2活性與AS 發(fā)生密切相關(guān)。目前，Lp-PLA2抑制藥—嘧啶酮類，作為抗動脈粥樣硬化新藥已經(jīng)進入3 期臨床試驗階段。Lp-PLA2的活性與其濃度相關(guān)［17］，本實驗發(fā)現(xiàn)，MS組LP-PLA2濃度明顯增高，MS 與LP-PLA2相關(guān)，我們可通過測定其濃度判斷其活性，這為MS 患者的病情預后及治療提供參考。

［1］Davis B，Koster G，Douet L J，et al.Electrospray ionization mass spectrometry identifies substrates and products of lipoprotein-associated phospholipase A2in oxidized human low density lipoprotein［J］.J Biol Chem，2008，283(10):6428-6437.

［2］Grundy S M，Cleeman J I，Merz C N，et al.Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines ［J］.Circulation，2004，110(6):227-239.

［3］Alberti K G，Zimmet P.The metabolic syndrome-a new worldwide definition［J］.Lancet，2005，366(9491):1059-1062.

［4］Schaloske R H，Dennis E A.The phospholipase A2surperfamily and its group numbering system［J］.Biochim Biophys Acta，2006，1761(11):1246-1259.

［5］Tjoelker L W，Eberhardt C，Unger J，et al.Plasma platelet-activating factor acetylhydrolase is a secreted phospholipase a with a catalytictriad［J］.J Biol Chem，1995，270(43):25481-25487.

［6］Tselepis A D，Dentan C，Karabina S A，et al.PAF-degrading acetylhydrolase is preferentially associated with dense LDL and VHDL-1 in human plasma.Catalytic characteristics and relation to the monocyte-derived enzyme［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995，15(10):1764-1773.

［7］Zalewski A，Macphee C.Role of lipoprotein-associated phospholipase A2in atherosclerosis:biology，epidemiology，and possible therapeutic target ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5):923-931.

［8］Blake G J，Dada N，F(xiàn)ox J C，et al.A prospective evaluation of lipoprotein associated-phospholipaseA(2)levels and the risk of future cardiovascular events in women［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38 (5):1302-1306.

［9］Brilakis E S，Khera A，McGuire D K，et al.Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase A2levels:observations from the Dallas Heart Study［J］.Atherosclerosis，2008，199(1):110-115.

［10］Kim J A，Yeh D C，Ver M，et al.Phosphorylation of Ser 24 in the pleckstrin homology domain of insulin receptor substrate1by Mouse Pelle-like kinase/interleukin-1receptor-associated kinase:cross-talk between inflammatory signaling and insulin signaling that may contribute to insulin resistance ［J］.J Biol Chem，2005，280(24):23173-23183.

［11］Buse M G.Hexosamines，insulin resistance，and the complications of diabetes:current status［J］.Am J PhysiolEndocrinol Metab，2006，290(1):E1-E8.

［12］Lowell B B，Shulman G I.Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes［J］.Science，2005，307(5708):384-387.

［13］Ruan H，Hacohen N，Golub T R，et al.Tumor necrosis factoralpha suppresses adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes:nuclear factor-kappa B activation by TNF-alpha is obligatory ［J］.Diabetes，2002，51:1319-1336.

［14］遲家敏.實用血脂學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:221-222.

［15］Hajer G R，van der Graaf Y，Olijhoek J K，et al.Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease ［J］.Am Heart J，2007，154(4):750.e1-7.

［16］Suganami T，Tanimoto-Koyama K，Nishida J，et al.Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1):84-91.

［17］Lp-PLA(2)Studies Collaboration，Thompson A，Gao P，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A(2)and risk of coronary disease，stroke，and mortality:collaborative analysis of 32 prospective studies［J］.Lancet，2010，375(9725):1536-1544.