右旋美托咪啶鎮(zhèn)靜治療對嚴重創(chuàng)傷后炎癥因子的影響*

鐘志越， 何岱昆， 張 琳， 閔思慶， 申 捷

(復旦大學附屬金山醫(yī)院化學傷害救治中心ICU,上海201508)

1000-4718(2012)11-1979-04

2012-07-02

2012-09-13

上海市金山區(qū)科委課題資助(No.2010-3-04)

△通訊作者Tel: 021-34189990-5430；E-mail: j1999sh@yahoo.com.cn

右旋美托咪啶鎮(zhèn)靜治療對嚴重創(chuàng)傷后炎癥因子的影響*

鐘志越， 何岱昆， 張 琳， 閔思慶， 申 捷△

(復旦大學附屬金山醫(yī)院化學傷害救治中心ICU,上海201508)

目的探討右旋美托咪啶(DEX)在嚴重創(chuàng)傷患者短期鎮(zhèn)靜治療中對嚴重創(chuàng)傷后炎癥因子的影響。方法隨機將60例入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的嚴重創(chuàng)傷患者分為3組：DEX鎮(zhèn)靜組(DEX組，n=20)、咪達唑侖(MDZ)鎮(zhèn)靜組(MDZ組，n=20)和不用鎮(zhèn)靜劑的對照組(n=20)。DEX組：先靜脈注射DEX負荷量1～2 μg/kg (>10 min)，繼以微量注射泵持續(xù)靜脈泵注維持量0.2～0.7 μg·kg-1·h-1。MDZ組：先靜脈注射MDZ負荷量0.03～0.3 mg/kg，繼以微量注射泵持續(xù)靜脈泵注維持量0.03～0.2 mg·kg-1·h-1。鎮(zhèn)靜2組均以Ramsay氏鎮(zhèn)靜評分分級Ⅱ～Ⅳ級為鎮(zhèn)靜目標,根據(jù)Ramsay評分調(diào)整用量，實施2 d的短程鎮(zhèn)靜治療。分別檢測患者在入院時、24 h和48 h血清中白細胞介素1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。結(jié)果3組患者TNF-α、IL-1、IL-6和CRP水平在入住ICU時均明顯高于正常值，3組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組TNF-α、IL-1、IL-6和CRP在24 h和48 h逐步升高，而DEX組和MDZ組的上述指標有所下降，分別與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DEX組和MDZ組TNF-α、IL-1、IL-6和CRP水平在24 h無顯著差異(P>0.05)，但在48 h差異顯著(P<0.05)。結(jié)論右旋美托咪啶可在一定程度上降低創(chuàng)傷后過度應(yīng)激反應(yīng)，阻止炎癥介質(zhì)的進一步產(chǎn)生和釋放，有助于嚴重創(chuàng)傷患者的穩(wěn)定和恢復。

右旋美托咪啶； 咪唑安定； 鎮(zhèn)靜； 創(chuàng)傷； 炎癥介質(zhì)

嚴重創(chuàng)傷誘導機體發(fā)生嚴重持續(xù)的應(yīng)激不良反應(yīng),使得機體內(nèi)的炎癥介質(zhì)如白細胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α,TNF -α)等大量釋放，使炎癥反應(yīng)增強，由此形成級聯(lián)放大效應(yīng)，從而加重創(chuàng)傷應(yīng)激功能紊亂和全身損害[1]。及時有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療能消除患者疼痛, 減輕患者焦慮和躁動，改善病人的依從性和耐受性，同時可能有益減輕或改善患者的炎癥反應(yīng)。本研究通過檢測血清TNF-α、IL-1、IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，探討右旋美托咪啶(dexmedetomidine,DEX)鎮(zhèn)靜治療對嚴重創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)中炎癥介質(zhì)的影響。

材 料 和 方 法

1一般資料

選擇2010年7月～2011年12月入住我院重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)的嚴重創(chuàng)傷患者60例。入選標準：按創(chuàng)傷嚴重度評分(abbreviated injury score-injury severity score,AIS-ISS)≥16分[2]；受傷時間≤24 h；Ramsay鎮(zhèn)靜評分(Ramsay sedation scale)[3]均為1分者(Ramsay鎮(zhèn)靜評分的標準：1:焦慮、躁動不安； 2:安靜合作、有定向力；3:嗜睡，能聽從指令；4:嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)敏捷；5:嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)遲鈍；6:深睡狀態(tài),無任何反應(yīng))。排除標準：(1)傷情診斷不明、不可控出血患者；(2)病情出現(xiàn)重大變化如突發(fā)瞳孔變化自行退出研究；(3)嚴重休克，平均動脈壓(mean artery pressure, MAP)<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；(4)心率<60次/分者。其中男36例，女24例；年齡18～72歲，平均(56.72±9.21)歲。致傷原因為交通傷42例(70.00%)，高處墜落傷15例(25.00%)，其它3例(5.00%)。隨機分為DEX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品，批號：10082734)鎮(zhèn)靜組(DEX組，n=20)、咪達唑侖(midazolam,MDZ，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，批號：20100513)鎮(zhèn)靜組(MDZ組，n=20)和不用鎮(zhèn)靜劑的對照組(n=20)。3組患者間資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表13組患者一般資料

GroupSex(male/female)Age(year)AIS-ISSDEX12/855．85±10．4526．32±8．59MDZ11/956．41±11．3826．53±9．25Control13/756．96±12．7226．75±7．26

2方法

3組研究對象入住ICU立即均按常規(guī)進行補液、呼吸循環(huán)支持、抗感染、臟器功能保護、營養(yǎng)支持及對癥處理等治療，根據(jù)病情需要行控制性手術(shù)。其中DEX與MDZ鎮(zhèn)靜2組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進入ICU時立即實施鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜持續(xù)時間為48 h。DEX組：先靜脈注射DEX負荷量1～2 μg/kg(>10 min)，繼以微量注射泵持續(xù)靜脈泵注維持量0.2～0.7 μg·kg-1·h-1； MDZ組：先靜脈注射MDZ負荷量0.03～0.3 mg/kg，繼以微量注射泵持續(xù)靜脈泵注維持量0.03～0.2 mg·kg-1·h-1。最初每10 min進行1次Ramsay鎮(zhèn)靜評分，并根據(jù)鎮(zhèn)靜評分結(jié)果調(diào)整給藥速度，直至鎮(zhèn)靜維持Ramsay評分2～4分，以后每小時進行1次Ramsay評分。所有患者均用NIHON KOHDENBSM-4113K床旁多功能監(jiān)護儀嚴密監(jiān)測患者心率(heart rate,HR)、MAP、血壓(blood pressure,BP)、呼吸頻率(respiratory rate,RR)和脈搏氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)。

3標本留取和檢測

3組患者均在入院后第0 h、24 h、48 h抽取靜脈血，離心分離血清后于-70 ℃低溫保存?zhèn)錂z。留取標本進行TNF-α、IL-1、IL-6和CRP檢測。標本檢測由專人嚴格按試劑盒說明進行操作。

4統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

1炎癥指標的變化

3組患者TNF-α、IL-1、IL-6和CRP水平在入住ICU時均明顯高于正常值，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；TNF-α、IL-1、IL-6和CRP在對照組第24 h、48 h逐步升高，而在DEX組和MDZ組有所下降，與對照組比較顯著降低(P<0.05,P<0.01), DEX組與MDZ組比較，第24 h TNF-α、IL-1、IL-6和CRP變化無顯著差異(P>0.05)，但第48 h的變化差異顯著(P<0.05)，見表2。

2DEX組和MDZ組的不良反應(yīng)

在目標鎮(zhèn)靜范圍內(nèi)，2種藥物引起心動過緩(bradycardia)(HR<60 min-1)、低血壓(hypotension)(MAP<50 mmHg)及呼吸抑制(respiratory depression)(RR<16 min-1)等不良事件的發(fā)生率，DEX組心動過緩發(fā)生率百分比高于MDZ組，低血壓及呼吸抑制的發(fā)生率百分比低于MDZ組，但2組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表2 3組各時點TNF-α、IL-1、IL-6 和CRP的變化

*P<0.05，**P<0.01vscontrol group；△P<0.05vsDEX group at 48 h.

表3DEX組和MDZ組的不良反應(yīng)

Table 3. Adverse events of sedation with dexmedetomidine (DEX) or midazolam (MDZ) (n=20)

GroupBradycardiaHypotensionRespiratorydepressionDEX4(20%)3(15%)0(0)MDZ2(10%)4(20%)2(1%)

討 論

嚴重創(chuàng)傷誘導機體發(fā)生嚴重持續(xù)的不良應(yīng)激反應(yīng)[4]，包括細胞因子和急性期反應(yīng)物質(zhì)的釋放，兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長激素和促腎上腺皮質(zhì)激素水平的升高，免疫系統(tǒng)抑制、血液高凝狀態(tài)、氧耗增加等, 誘導全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflamatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的發(fā)生，是創(chuàng)傷患者死亡的重要因素。目前認為，在創(chuàng)傷早期(72 h 內(nèi))各種炎癥介質(zhì)表現(xiàn)最為活躍[5]。TNF-α是嚴重創(chuàng)傷后最重要的細胞炎癥因子，具有廣泛的生物效應(yīng)，能刺激其它細胞因子IL-1、IL-6等產(chǎn)生釋放等，從而介導創(chuàng)傷后細胞炎癥反應(yīng)，引起多器官組織損傷[6]。IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子刺激肝細胞和上皮急性期反應(yīng)蛋白CRP的合成[7]，CRP作為一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，其水平是體內(nèi)炎癥的敏感指標，且CRP水平還可以反映循環(huán)系統(tǒng)中炎癥細胞因子的量及活性。這些炎癥介質(zhì)等反應(yīng)構(gòu)成了嚴重創(chuàng)傷后病情發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。因此早期實施對炎癥介質(zhì)的干預(yù)具有重要意義。

目前ICU中的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜已形成共識[8]。一致認為通過對ICU患者實施鎮(zhèn)靜治療有助于其機體心理狀態(tài)和生理功能的雙重恢復，改善患者的預(yù)后。咪達唑侖是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥，被廣泛應(yīng)用于各種麻醉和ICU鎮(zhèn)靜。研究咪達唑侖對免疫調(diào)節(jié)作用的結(jié)果比較一致，認為其有抑炎癥趨勢。持續(xù)輸注咪達唑侖48 h，病人血漿促炎癥細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α與輸注前比較有明顯下降[9-10]。Zavala等[11]研究表明咪達唑侖可抑制小鼠單核/巨噬細胞系統(tǒng)促炎癥細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)的分泌。右旋美托咪啶為一種α2腎上腺素能受體激動劑型新鎮(zhèn)靜藥，兼具鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用。Venn等[12]研究發(fā)現(xiàn)，它在ICU患者中的藥代動力學與健康志愿者相似，給予小劑量的負荷劑量就能提供有效的鎮(zhèn)靜而無呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，DEX鎮(zhèn)靜組及MDZ鎮(zhèn)靜組的TNF-α、IL-1、IL-6和CRP水平在第24 h和48 h分別與對照組比較顯著降低(P<0.05,P<0.01)。DEX及MDZ鎮(zhèn)靜2組第24 h變化無顯著差異(P>0.05)，但第48h的變化差異顯著(P<0.05)。這提示DEX有控制嚴重創(chuàng)傷患者早期過度的炎癥反應(yīng)，抑制各種促炎介質(zhì)釋放，具有明顯的抗炎作用，同時降低CRP水平，能抑制早期應(yīng)激反應(yīng)，比MDZ更有優(yōu)勢。Qiao等[13]給急性嚴重敗血癥小鼠應(yīng)用DEX和MDZ鎮(zhèn)靜，將小鼠死亡率由90%分別降低至20%和30%，也證實DEX較MDZ鎮(zhèn)靜有優(yōu)勢。DEX有抗炎作用在國外的研究中也得到證實，Hofer等[14]證實DEX在敗血癥小鼠中應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6表達下降，提高了敗血癥小鼠的存活率。Can等[15]在對比DEX和甲強龍對炎癥反應(yīng)作用的研究中，發(fā)現(xiàn)DEX和甲強龍一樣都能顯著降低TNF-α和IL-6水平，都降低了中性粒細胞的組織浸潤。觀察顯示DEX及MDZ鎮(zhèn)靜對第24 h和48 h CRP水平的影響較相應(yīng)時點的TNF-α、IL-1和IL-6更顯著 (P<0.01,P<0.05)，可能與CRP達到高峰時間較TNF-α、IL-1和IL-6早相關(guān)。

研究觀察不良事件發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，MDZ鎮(zhèn)靜組的低血壓及呼吸抑制的發(fā)生率百分比高于DEX鎮(zhèn)靜組，但DEX鎮(zhèn)靜組心動過緩發(fā)生率百分比高于MDZ鎮(zhèn)靜組，但DEX鎮(zhèn)靜組及MDZ鎮(zhèn)靜組在目標鎮(zhèn)靜范圍內(nèi)不良事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與樣本量較少相關(guān)。DEX鎮(zhèn)靜治療沒有MDZ清醒后再入睡現(xiàn)象，而且在鎮(zhèn)靜治療中既能維持病人平靜又易于喚醒，配合治療和檢查，有利于我們對患者意識狀態(tài)進行準確的評價，特別是對呼吸無明顯抑制。

通過本研究顯示，DEX對嚴重創(chuàng)傷良好有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療不僅僅是傳統(tǒng)意義上的減輕患者痛苦，增加創(chuàng)傷患者耐受性，更重要的意義在于可在一定程度上降低創(chuàng)傷后過度應(yīng)激反應(yīng)，阻止炎癥介質(zhì)的進一步產(chǎn)生和釋放，有助于病情的穩(wěn)定和恢復，但DEX可能會產(chǎn)生低血壓和心動過緩，所以應(yīng)加強監(jiān)測，對于有心動過緩和低血壓的患者應(yīng)慎用。

[1] Waage A，Halstensen A，Shalaby R,et al．Local production of tumor necrosis factor alpha，interleukin 1，and interleukin 6 in meningococcal meningitis．Relation to the inflammatory response[J].J Exp Med,1989,170 (6):1859-1867.

[2] 美國機動車醫(yī)學促進會(AAAM), 重慶市急救醫(yī)療中心.簡明損傷定級標準(2005)(2005修訂本)[M].第1版.重慶：重慶出版社，2005:34-35.

[3] Ramsay MA,Savege TM,Simpson BR,et al.Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone [J].Br Med J,1974,2(5920):656-659.

[4] 劉都戶，粟永萍，程天民．嚴重創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控機理[J]．中國病理生理雜志，2001, 17(1)：89-92．

[5] Jastrow KM 3rd, Gonzalez EA, McGuire MF, et al. Early cytokine production risk stratifies trauma patients for multiple organ failure[J]. J Am Coll Surg, 2009, 209(3): 320-331.

[6] Spielmann S,Kerner T,Ahlers O,et al.Early detection of increased tumour necrosis factor alpha (TNFα) and soluble TNF receptor protein plasma levels after trauma reveals associations with the clinical course[J].Acta Anaesthesiol Scand, 2001, 45(3):364-370.

[7] Dinarello CA. Proinflammatory cytokines[J]. Chest, 2000, 118(2):503-508.

[8] 中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會.中國重癥加強治療病房患者鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指導意見(2006)[J].中華外科雜志，2006,44(17):1158-1166.

[9] Helmy SA,Al-Attiyah RJ. The immunomodulatory effects of prolonged intravenous infusion of propofol versus midazolam in critically ill surgical patients[J]. Anaesthesia, 2001, 56(1):4-8.

[10]林洪啟. 連續(xù)輸注異丙酚和咪達唑侖對老年患者免疫功能的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29(14)：1239-1240.

[11]Zavala F,Taupin V,Descamps LB,et al.Invivotreatment with benzodiazepines inhibits murine phagocyte oxidative metabolism and production of interleukin-1,tumor necrosis factor and interleukin-6[J]. J Pharmacol Exp Ther,1990,255(2):442-450.

[12]Venn RM,Karol MD,Grounds RM.Pharmacokinetics of dexmedetomidine infusions for sedation of postoperative patients requiring intensive care [J].Br J Anaesth,2002,88(5):669-675.

[13]Qiao H，Sanders RD,Ma D，et al.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague-Dawley rats[J]. Crit Care,2009,13(4): R136.

[14]Hofer S，Steppan J, Wagner T,et al.Central sympatholytics prolong survival in experimental sepsis[J].Crit Care,2009,13(1):R11.

[15]Can M,Gul S,Bektas V, et al.Effects of dexmedetomidine or methylprednisolone on inflammatory responses in spinal cord injury[J].Acta Anaesthesiol Scand,2009,53(8):1068-1072.

Effectofsedationbyinfusionofdexmedetomidineoninflammatoryfactorsinpatientswithseveretrauma

ZHONG Zhi-yue, HE Dai-kun, ZHANG Lin, MIN Si-qing, SHEN Jie

(IntensiveCareUnit,ChemicalInjuryTreatmentCenter,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China.E-mail:j1999sh@yahoo.com.cn)

AIM: To study the effect of short-term sedation by infusion of dexmedetomidine (DEX) on the inflammatory factors in the patients with severe trauma.METHODSSixty patients with severe trauma in ICU were randomly divided into 3 groups: DEX group (n=20), midazolam (MDZ) group (n=20) and control group (without any sedatives,n=20). Dexmedetomidine at an initial loading dose of 1～2 μg/kg was administered intravenously over 10 min to the patients in DEX group before the sedation procedure of continuous infusion at dose of 0.2～0.7 μg·kg-1·h-1by a 50-mL infusion syringe was perform. Midazolam at dose of 0.03～0.3 mg/kg was also administered intravenously immediately before the procedure of a continuous infusion at dose of 0.03～0.2 mg·kg-1·h-1. The doses of DEX or MDZ for the patients receiving short-term (48 h) sedation were adjusted according to the Ramsay sedation scale scores. The serum levels of interleukins (IL-1 and IL-6), tumor necrosis factor α (TNF-α) and C-reactive protein (CRP) were measured at the time points of the baseline (before the start of the study), 24 h and 48 h of sedative infusion.RESULTSThe levels of TNF-α, IL-1, IL-6 and CRP in the 3 groups of severe traumatic patients at the time when they were admitted to the hospital were significantly higher than those of the normal values. The levels of TNF-α, IL-1, IL-6 and CRP in control group gradually increased at 24 h and 48 h, while those in DEX group and MDZ group significantly declined. No significant difference of TNF-α, IL-1, IL-6 and CRP levels between DEX group and MDZ group was observed at 24 h, but the changes were significantly different at 48 h.CONCLUSIONDexmedetomidine reduces over-stress responses to a certain extent in the traumatic patients to prevent the further production and release of inflammatory mediators, thus contributing to the stability and recovery of the patients with severe trauma.

Dexmedetomidine; Midazolam; Sedation; Trauma; Inflammation mediators

R 363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.11.012