羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血管內(nèi)皮功能的影響

王友多，余賢廣

(浙江省三門縣中醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317100)

胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌功能障礙是2型糖尿病發(fā)病和病程中的重要環(huán)節(jié)，而糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死因。糖尿病發(fā)病早期，胰島β細(xì)胞功能損害是可逆的，解除高血糖毒性，改善早期胰島素分泌缺陷，保護(hù)胰島功能成為糖尿病治療重點(diǎn)[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能異常是糖尿病血管病變的重要因素，血管性假血友病因子(vWF)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)是目前反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)[2-3]。羅格列酮作為胰島素增敏劑已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療，具有抗炎和改善血管內(nèi)皮的功能，能降低2型糖尿病的血管并發(fā)癥[4]。筆者采用羅格列酮治療初發(fā)2型糖尿病患者50例，觀察其對(duì)患者血糖、胰島β細(xì)胞功能和血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月至2010年12月我院門診和住院治療的初次診斷為輕、中度2型糖尿病患者50例，均符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)1997年制訂的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均排除各種急慢性感染性炎癥，無(wú)明顯的心、肝、腎功能不全，無(wú)酮癥酸中毒、酸堿失衡及水、電解質(zhì)紊亂等急性并發(fā)癥。其中男34例，女16例;年齡36～79歲，平均(60.1±6.7)歲。

1.2 方法

入選的患者在飲食控制、體育鍛煉、健康教育的基礎(chǔ)上，給予馬來(lái)酸羅格列酮片(英國(guó)葛蘭素史克公司，規(guī)格為4 mg/片)口服，起始劑量為4 mg、每日1次，4周后血糖改善不理想者增至8 mg、每日1次，療程8周。觀察治療前后空腹血糖(FPG)、睡前血糖、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹C肽(FCP)、餐后C肽(PCP)、vWF、TM水平的變化。靜脈血糖采用己糖激酶法測(cè)定，HbA1C采用高壓液相法測(cè)定，C肽采用放免法測(cè)定，vWF測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，TM測(cè)定采用ELISA雙抗體夾心法。具體步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示，采用 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2型糖尿病患者羅格列酮治療前后觀察指標(biāo)變化(n=50，X±s)

3 討論

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷可能是2型糖尿病的兩個(gè)主要發(fā)病機(jī)制，保護(hù)和恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能成為治療2型糖尿病的關(guān)鍵。羅格列酮與過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(PPAR-γ)結(jié)合而激活脂肪組織的PPAR-γ受體，減少游離脂肪酸的生成，增加外周組織骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用，以及減少肝糖輸出，增加脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT-4)的表達(dá)和脂肪酸代謝中一些酶的表達(dá)，提高肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用，減少脂肪分解，從而提高組織的胰島素敏感性，達(dá)到減輕胰島素抵抗的目的[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮對(duì)自發(fā)性2型糖尿病大鼠的發(fā)病具有預(yù)防作用，能抑制葡萄糖、游離脂肪酸和胰淀粉樣肽等導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞凋亡[6-7]。朱波等[8]觀察了羅格列酮灌胃對(duì)自發(fā)性2型糖尿病大鼠β細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果同周齡干預(yù)組β細(xì)胞凋亡率明顯低于正常對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療8周后，F(xiàn)PG，2 h PG、睡前血糖和HbA1C均控制較好，且血漿FCP及PCP均有明顯增加，表明羅格列酮在降低血糖的同時(shí)，有改善胰島β細(xì)胞功能的作用。

血管病變是糖尿病重要的慢性并發(fā)癥，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂被認(rèn)為是血管動(dòng)脈硬化的早期階段vWF作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物，本身參與了血管病變的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)可作為預(yù)測(cè)血管病變危險(xiǎn)性的指標(biāo)。vWF是內(nèi)皮細(xì)胞合成的黏附蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞表面vWF可與血小板質(zhì)膜上的糖蛋白GPIb受體結(jié)合，介導(dǎo)血小板黏附于內(nèi)膜下基質(zhì)促進(jìn)血小板聚集，增加了微血栓形成的可能，而血小板膜GPIb在血小板黏附性、聚集性起著很重要的作用。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF從血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放入血液循環(huán)，血漿vWF水平的升高與血管病變相關(guān)聯(lián)[9]。Mereeds等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病伴微量白蛋白尿或伴視網(wǎng)膜病變時(shí)，血漿vWF水平明顯升高。TM是一種內(nèi)皮細(xì)胞合成、位于內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的糖蛋白，是凝血酶活化蛋白C所必需的輔助因子。當(dāng)凝血酶與TM結(jié)合后，凝血酶的促凝活性大大下降，從而抑制凝血反應(yīng)。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或內(nèi)皮功能紊亂時(shí)，位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM被釋放至循環(huán)血中，血漿TM水平增高。近年研究發(fā)現(xiàn)，TM可作為反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷敏感的新指標(biāo)[3]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，2型糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療8周后，血漿vWF和TM均明顯下降，表明羅格列酮能改善2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能。

總之，羅格列酮治療2型糖尿病在降低血糖的同時(shí)，能改善患者的胰島β細(xì)胞功能和血管內(nèi)皮功能，延緩糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展。

[1]Purrelo F，Rabuazza AM.Metabolic factors that affect beta-cell function and survival[J].Diabet Nutr Metab，2000，13(2):84-91.

[2]Yeh CH，Wang WC，Hsieh TT，et al.Agkistin，a snake venom-derived glyeoprotein Ib antagonist，disrupts von Willebrand faetor-endothelial cell interaction and inhibits angiogenesis[J].J Biol Chem，2000，275(25):18 615-18 618.

[3]Aso Y，F(xiàn)ujiwara Y，Tayama K，et al.Relationship between plasma soluble thrombomodulin levels and insulin resistance syndroma in type2 diabetes a comparison with von Willebrand factor[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2001，109(4):210-216.

[4]Steven M，Andrew S，Wayde M，et al.Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Circulation，2002，106(6):679-684.

[5]張莉靜，盧 曦.基于PPAR抗糖尿病藥物的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊(cè)，2004，31(5):287-291.

[6]Zeender E，Maedler K，Bosco D，et al.Pioglitazone and sodium salicylate protect human beta-cells against apoptosis and impaired function induced by glucose and interleukin-1 beta[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89(10):5 059-5 066.

[7]Iin CY，Gurlo T，Haataja L，et al.Peroxisome proliferator activated receptor-γ(PPAR-γ)activation protects human islets from human islet amyloid polypeptide induced apoptosis[J].Diabetes，2004，53(Supp l2):32.

[8]朱 波，薛耀明，李晨鐘，等.羅格列酮對(duì)OLETE大鼠胰島β細(xì)胞凋亡水平的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2007，15(1):44-46

[9]Lip GY，Blann A.von Willebrand factor:a marker of endothelial dysfunetionin vascular disorders[J].Cardiovasc Res，1997，34(2):255-265.

[10]Mereeds R，Jose M，Jordi F，et al.Normalisation of tissue factor pathway inhibitor activity after glycaemic control optimization in type1 diabetic patients[J].Thromb Haemost，2000，84(2):223-227.