竹瀝顆粒和鮮竹瀝液治療小兒痰熱咳嗽隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

馬 艷 ，田金娜 ，陳志富 ，李 偉

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院東區(qū)兒科，四川 成都 610072;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川 成都 610075;3.四川省廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638000)

竹瀝顆粒是在竹瀝水的基礎(chǔ)上采用特殊工藝制成的一種新型固體制劑，屬于劑型優(yōu)化的化痰中藥[1]。改進(jìn)后竹瀝制劑富含多種成分，對(duì)四川奧邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的竹瀝顆粒進(jìn)行測(cè)定，其中所含氨基酸種類(lèi)達(dá)17種，人體必需氨基酸達(dá)7種，氨基酸含量為7 g/L，總黃酮含量為1 730 mg/L，同時(shí)還含多種微量元素如鍺、硒、鐵、鋅等和維生素，以及一些酚類(lèi)化合物如愈創(chuàng)木酚[2]。藥理試驗(yàn)表明，竹瀝具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗菌等作用[3]。竹瀝制劑祛痰、止咳的主要成分為氨基酸類(lèi)和2-甲氧基苯酚[4]，臨床適用于各類(lèi)呼吸道感染引發(fā)的咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶等。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，急性支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》制訂[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn):符合痰熱咳嗽辨證中醫(yī)診斷辨證標(biāo)準(zhǔn);符合急性支氣管炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程不超過(guò)7 d，伴有發(fā)熱、咳嗽、咳痰或胸悶等癥狀;體格檢查呼吸音粗糙或伴羅音，胸部X線攝片檢查示肺紋理增粗，外周血白細(xì)胞正?；蛟龈?入選時(shí)年齡2～12歲;簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):合并呼吸系統(tǒng)結(jié)核、腫瘤等疾病;合并心腦血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病;半月內(nèi)應(yīng)用了鎮(zhèn)咳祛痰藥;各類(lèi)先天性疾患;對(duì)藥物不能耐受或過(guò)敏。

1.2 研究設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照設(shè)計(jì)。研究在5個(gè)中心同時(shí)進(jìn)行，每個(gè)中心入組病例數(shù)均為48例。采用SAS軟件按照治療組∶對(duì)照組=1∶1的比例產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字。隨機(jī)號(hào)采用不透光信封密閉并由4個(gè)中心科室單位專(zhuān)人管理，本次試驗(yàn)對(duì)受試者和最終療效評(píng)價(jià)者嚴(yán)格采用盲法，由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位竹瀝顆粒生產(chǎn)廠家共同保存盲底，在臨床試驗(yàn)結(jié)束后作第1次揭盲，并將數(shù)據(jù)交由統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行數(shù)據(jù)輸入和統(tǒng)計(jì)分析;完成統(tǒng)計(jì)分析后由研制者和申辦者共同再進(jìn)行第2次揭盲，作出研究報(bào)告。

1.3 治療方案

治療組給予竹瀝顆粒(四川奧邦藥業(yè)有限公司)4 g/次+鮮竹瀝液模擬劑(四川奧邦藥業(yè)有限公司)30 mL/次;對(duì)照組給予鮮竹瀝液(四川濟(jì)生制藥廠)30 mL/次，均3次/d，療程7 d。在觀察過(guò)程中，不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。根據(jù)病情及病原體檢測(cè)結(jié)果可按常規(guī)劑量酌情使用阿莫西林、頭孢呋辛、左氧氟沙星或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗菌藥物。并詳細(xì)記錄使用的起止日期和使用劑量。合并應(yīng)用抗菌藥物的病例不超過(guò)總病例數(shù)的3/4。

1.4 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后1 d、治療后4 d、治療后7 d詳細(xì)觀察并記錄患兒的中醫(yī)癥狀、體征。于治療前、治療后第7 d各檢查血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，胸部X線攝片1次。治療過(guò)程中觀察患兒不良反應(yīng)情況。中醫(yī)證候臨床評(píng)分指標(biāo)包括咳嗽、咳痰、痰質(zhì)、咽干，還包括其他癥狀如發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、頭痛、出汗、口渴、惡風(fēng)，體征如舌象和脈象變化，均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]和陳灝珠主編的《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]評(píng)價(jià)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

急性支氣管炎療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]評(píng)定。痊愈為治療5 d以?xún)?nèi)體溫恢復(fù)正常，急性支氣管炎癥狀和體征全部消失;顯效為治療5 d以?xún)?nèi)體溫恢復(fù)正常，急性支氣管炎癥狀和體征大部分消失;有效為治療5 d以?xún)?nèi)體溫較以前降低，主要急性支氣管炎癥狀和體征部分消失;無(wú)效為治療5 d以?xún)?nèi)體溫未降或反而升高，主要急性支氣管炎癥狀體征無(wú)改善?？傆行?(痊愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總數(shù)×100%。

中醫(yī)癥候療效:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]評(píng)定。痊愈為中醫(yī)癥狀消失或基本消失，癥狀積分減少不低于95%;顯效為中醫(yī)癥狀明顯改善，癥狀積分減少不低于70%;有效為中醫(yī)癥狀部分改善，癥狀積分減少不低于30%;無(wú)效為中醫(yī)癥狀無(wú)明顯改善或加重，癥狀積分減少低于30%。癥狀積分減少百分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

咳嗽、咳痰療效:采用尼莫地平法，在用藥后第3 d進(jìn)行評(píng)估。痊愈為癥狀積分減少不低于95%;顯效為主要癥狀明顯改善，癥狀積分減少低于95%但不低于70%;有效為主要癥狀部分改善，癥狀積分減少低于70%但不低于30%;無(wú)效為主要癥狀無(wú)明顯改善或加重，癥狀積分減少低于30%。

不良反應(yīng)判定:不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性判斷按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的，肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。其中肯定有關(guān)和很可能有關(guān)認(rèn)為是藥物所致不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用SAS8.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05?；A(chǔ)值的均衡性分析采用方差分析或秩和檢驗(yàn)，有效性分析采用配對(duì) t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，安全性分析采用 χ2檢驗(yàn)或確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本試驗(yàn)共入組患兒240例，1例因門(mén)診失訪未完成研究而脫落，2例因入組后無(wú)隨訪而剔除。意向性分析集(ITT)236例，治療組118例，對(duì)照組118例;符合方案集(PP)234例，治療組118例，對(duì)照組116例;安全性數(shù)據(jù)集238例，治療組119例，對(duì)照組119例。治療組男48例，女72例，年齡(4.5±2.1)歲;對(duì)照組男51例，女69例，年齡(4.6±2.4)歲。治療組和對(duì)照組患者年齡構(gòu)成和年齡均值、病程、既往史、中醫(yī)癥狀積分、咳嗽、咳痰、病情程度、用藥依從性、合并用藥等組間分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià)

結(jié)果見(jiàn)表1。可見(jiàn)，兩組療效相當(dāng)。用藥后第3天，咳嗽、咳痰臨床癥狀療效分析見(jiàn)表2。可見(jiàn)，兩組患者咳嗽、咳痰癥狀均有明顯減輕，總有效率治療組明顯高于對(duì)照組。另外，治療組和對(duì)照組咳嗽、咳痰癥狀消失時(shí)間分別為(5.4±0.8)d和(9.3±0.8)d，治療組明顯短于對(duì)照組(P＜0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組咳嗽、咳痰臨床癥狀療效分析[例(%)]

2.3 安全性評(píng)價(jià)

兩組均出現(xiàn)1例不良反應(yīng)。治療組表現(xiàn)為輕度上腹不適，持續(xù)3 h;對(duì)照組表現(xiàn)為輕度上腹痛，持續(xù)4 h。均未處理自行緩解。上述反應(yīng)不能排除與藥物的關(guān)系。受試者服用竹瀝顆粒前后血、尿、糞便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無(wú)明顯變化。

3 討論

梁超等[1]比較了220例痰熱咳嗽的急性支氣管炎患兒隨機(jī)應(yīng)用竹瀝膠囊和鮮竹瀝液的臨床療效，兩組療效基本一致。而本研究顯示，治療組和對(duì)照組在對(duì)急性支氣管炎的綜合療效和中醫(yī)癥候療效方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在改善咳嗽、咯痰臨床療效上，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，且癥狀的消失時(shí)間也短于對(duì)照組。因此在改善主要癥狀方面，顆粒劑型更具優(yōu)勢(shì)。

民間傳統(tǒng)的鮮竹瀝制備方法較煩瑣，現(xiàn)有鮮竹瀝液的加工工藝有多種，但液體制劑存在儲(chǔ)存、運(yùn)輸以及服用期間的二次污染，始終存在一些隱患。因此優(yōu)化工藝，保證有效成分的不被破壞和高度富集是竹瀝制劑需要重視的問(wèn)題。本研究顯示，竹瀝顆粒在治療急性支氣管炎過(guò)程中對(duì)咳嗽、咳痰等癥狀的療效優(yōu)于鮮竹瀝液，有可能是因?yàn)楣腆w竹瀝中含有效成分的類(lèi)別及濃度均高于其他工藝制備的鮮竹瀝液，進(jìn)一步佐證了竹瀝固體制劑的療效。另外，竹瀝的顆粒劑可能還會(huì)有崩解迅速、適口性尚可的特點(diǎn)，較適宜于兒科患者。目前關(guān)于竹瀝的進(jìn)一步應(yīng)用資料尚不多，還需更多的臨床試驗(yàn)及循證研究予以探究。

[1]梁 超，譚 漪，楊仁旭.鮮竹瀝膠囊治療痰熱癥的療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2000，27(8):362-363.

[2]羅慧萍，張麗宏，劉 華.鮮竹瀝膠囊藥效學(xué)研究[J].四川生理科學(xué)雜志，2000，22(2):29-32.

[3]許小平，李忠琴，歐敏銳.竹瀝成分分析及祛痰鎮(zhèn)咳作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)新藥，2003，2(12):3-6.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].第1版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:28.

[5]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:1 549-1 550.