降鈣素原在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展

梁垚 孫維佳

·綜述與講座·

降鈣素原在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展

梁垚 孫維佳

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)多數(shù)是一種自限性疾病，但仍有10%～20%的患者可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能衰竭綜合征(multiple organ distress syndrome, MODS)或局部并發(fā)癥，進(jìn)展成為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1]。SAP早期的預(yù)測(cè)對(duì)指導(dǎo)治療、改善預(yù)后有著重要意義。目前常用于臨床預(yù)測(cè)SAP的指標(biāo)包括多因素預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)，如APACHE Ⅱ、Ranson、Glasgow等評(píng)分系統(tǒng)以及某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[2]，但均存在時(shí)效局限以及敏感性、特異性較低、操作繁瑣等問(wèn)題[3]， 因此尋找一種能夠準(zhǔn)確、及時(shí)地判定AP嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)感染發(fā)生的指標(biāo)是診治AP的主要問(wèn)題之一。降鈣素原(procalcitonin, PCT)被認(rèn)為是一種全身性細(xì)菌感染的特異性指標(biāo)[4]，近年來(lái)在A(yíng)P嚴(yán)重程度的評(píng)估及并發(fā)感染的診斷等方面越來(lái)越受到人們的重視。

一、PCT概述

1．分子結(jié)構(gòu)與生物來(lái)源：PCT是由116個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量約為13 000的糖蛋白，是無(wú)激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，其合成受降鈣素基因-Ⅰ調(diào)控。該基因位于11號(hào)染色體(11p15.4)，全長(zhǎng)約8 Kb，高度保守，且在不同種屬動(dòng)物間具有同源性，主要編碼降鈣素基因相關(guān)肽-Ⅰ和降鈣素Ⅰ、Ⅱ的前體物質(zhì)，通過(guò)選擇性剪接(編碼1～4外顯子)后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯成降鈣素原前體。該前體在激素原轉(zhuǎn)換酶作用下進(jìn)行特異性蛋白水解，生成信號(hào)序列(25個(gè)氨基酸)以及PCT裂解物，包括N端(57 個(gè)氨基酸)、成熟的降鈣素(32個(gè)氨基酸)和鈣抑肽(21個(gè)氨基酸)[5]。最終由兩種不同的PCT mRNA翻譯、合成兩種蛋白質(zhì)：PCTⅠ和 PCTⅡ，二者的區(qū)別在于C端區(qū)的 8個(gè)氨基酸。

在人體正常代謝情況下，PCT主要由甲狀腺的C細(xì)胞產(chǎn)生。有研究表明，肺臟與胃腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞也可分泌PCT[6]。在病理情況下PCT的具體細(xì)胞來(lái)源尚不清楚。膿毒癥倉(cāng)鼠全身多處組織 PCT mRNA和蛋白質(zhì)水平都顯著上調(diào)，肝臟最高，其次為肺、 腎、 胰腺等[7]。在膿毒癥患者的全身多個(gè)器官也都發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的降鈣素基因-I及PCT mRNA。

細(xì)菌內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)是誘導(dǎo) PCT產(chǎn)生的最主要的刺激因子，在體外和動(dòng)物模型的研究中，直接注射LPS可導(dǎo)致PCT和其他降鈣素前體的合成增加，并且在幾乎所有組織和器官中都能檢測(cè)到[8]。Oberhoffer等[9]用LPS刺激外周血單核細(xì)胞及T、B淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞后PCT表達(dá)明顯升高，提示細(xì)菌感染引起的PCT升高可能主要來(lái)源于各種器官的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞。與C反應(yīng)蛋白(CRP)及其他急性期反應(yīng)物不同，在病毒感染時(shí)，PCT不會(huì)增加[10]。這可能是由于病毒能刺激巨噬細(xì)胞合成γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)，從而抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)的合成[11]，而TNF-α是PCT合成所必須的細(xì)胞因子。除了TNF-α外，外毒素及一些其他細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6等也可以誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生。值得注意的是，在感染時(shí)PCT的大量產(chǎn)生，并不引起血清降鈣素水平或活性的增加。

2．生物學(xué)功能：(1)促炎作用：PCT可以增加人類(lèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物CD16和CD14的表達(dá)[12]，抑制中性粒細(xì)胞吞噬和殺傷白色念珠菌、大腸埃希菌的作用[13]。它還能夠抑制活化T淋巴細(xì)胞的急變過(guò)程，反而增加未活化自體淋巴細(xì)胞的活性。有研究表明，重組人PCT可以引起人血促炎性因子升高，且與PCT呈劑量相關(guān)，其中升高最明顯的是TNF-α，而TNF-α反過(guò)來(lái)又可誘導(dǎo)PCT的合成。這個(gè)實(shí)驗(yàn)也提示PCT可能參與了膿毒癥時(shí)中性粒細(xì)胞的功能失調(diào)[14]。PCT也可以阻滯降鈣素基因相關(guān)肽的受體[15]，而該相關(guān)肽已被證實(shí)在膿毒癥中起到抗炎作用[16]。另外PCT還可擴(kuò)大LPS及IFN-γ所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，作為一種次級(jí)炎癥因子參與炎癥瀑布反應(yīng)。但也有學(xué)者認(rèn)為，PCT可以直接中和內(nèi)毒素，并抑制人外周血單核細(xì)胞釋放炎癥因子，具有抗炎作用[17]。(2)體內(nèi)毒性：有學(xué)者通過(guò)腹腔注射大腸桿菌制作膿毒癥休克大鼠模型，然后向大鼠的腹腔中注射一定劑量的PCT，其死亡率可達(dá)100%，對(duì)照組僅為50%[18]。而注射特異性PCT中和抗體的實(shí)驗(yàn)組存活率高達(dá)85%，對(duì)照組沒(méi)有存活[19]。這提示PCT在體內(nèi)存在毒性作用，而免疫中和可能成為一種有效的輔助治療手段。(3)能量代謝：在小鼠的側(cè)腦室注入N-Pro 48 h后，小鼠出現(xiàn)進(jìn)食減少和體重下降。同時(shí)小鼠的體溫及自主活動(dòng)明顯增加。這可能與N-Pro干擾某些下丘腦-垂體能量平衡的激素信號(hào)的合成有關(guān)[20]。

3．PCT檢測(cè)方法：目前檢測(cè)PCT的方法主要是雙抗夾心免疫化學(xué)發(fā)光法(immunoluminometric assay, ILMA)。ILMA的檢測(cè)靈敏度(FAS)為0.3 ng/ml，通過(guò)半自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)需要1 h[5]。最近問(wèn)世的全自動(dòng)免疫檢測(cè)技術(shù)可將檢測(cè)時(shí)間縮短至20 min，且FAS提升至0.06 ng/ml，為PCT的臨床應(yīng)用提供了廣闊的前景[8]。還有膠體金免疫層析檢驗(yàn)法(colloidal-gold immunochromatography assay, GICA)，該法能快速簡(jiǎn)單地檢測(cè)PCT，但由于是半定量，并且是用肉眼觀(guān)察，有人為因素誤差。

血中的 PCT含量極低，約0.1100 25 ng/ml，成熟PCT含量約為0.1100 63 ng/ml，普通方法檢測(cè)不到[21]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，血漿中PCT質(zhì)量濃度0.1～ 0.5 ng/ml為正常，0.5 ～ 2.0 ng/ml為輕度升高，2.0 ng/ml以上為明顯升高，10.0 ng/ml以上為極度升高。健康人及慢性炎癥、局部細(xì)菌感染、自身免疫性疾病和病毒感染患者血漿中PCT的質(zhì)量濃度正常。PCT升高可見(jiàn)于甲狀腺髓細(xì)胞癌以及其他一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如小細(xì)胞肺癌、類(lèi)癌等；某些良性腫瘤，一些非感染性炎癥(如嚴(yán)重?zé)齻?重大手術(shù)、休克)以及非細(xì)菌性感染(如重癥瘧疾、寄生蟲(chóng)、真菌感染)[5]。在重度細(xì)菌感染、膿毒癥、MODS、SIRS等全身系統(tǒng)性感染時(shí)，PCT的質(zhì)量濃度可極度增高，甚至可達(dá)1000 ng/ml[22]。

二、PCT在急性胰腺炎中的研究

1．PCT對(duì)急性胰腺炎早期嚴(yán)重程度的評(píng)估：早在2001年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)入院時(shí)PCT濃度在輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)和SAP間即存在顯著性差異，并可預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生MODS(敏感性94%、特異性73%)[23]。最近Woo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)SAP患者的血清PCT濃度明顯高于MAP患者，以PCT>1.77 ng/ml為界診斷SAP的敏感性、特異性分別為78.9%、76%，ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.797。但也有學(xué)者認(rèn)為PCT并不是早期評(píng)估AP嚴(yán)重性的可靠指標(biāo)。Modrau等[25]的一項(xiàng)前瞻性研究表明，在剛?cè)朐簳r(shí)對(duì)AP病情的評(píng)估，APACHEⅡ比PCT具有更好的價(jià)值，AUC分別為0.78和0.61，入院后48 h，CRP比PCT具有更好的價(jià)值。這種差別可能與患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)及方法、標(biāo)本獲取的時(shí)機(jī)、病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)。

2．PCT與AP合并感染：胰腺組織的壞死感染(infected pancreatic necrosis,IPN)一般發(fā)生在A(yíng)P發(fā)病的第二周，發(fā)病率為10%～40%[26]，可增加器官衰竭的發(fā)生率及病死率。目前在診斷IPN的方法中，超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢(FNA) 是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[27]。然而由于FNA存在出血、感染及重復(fù)性差等缺點(diǎn)使臨床應(yīng)用受限，簡(jiǎn)便的血液檢測(cè)無(wú)疑是很有價(jià)值的方法。Makay等[27]對(duì)CT檢查發(fā)現(xiàn)胰腺壞死和(或)有膿毒癥癥狀者半定量檢測(cè)PCT，對(duì) PCT結(jié)果陽(yáng)性者行FNA，發(fā)現(xiàn)PCT診斷IPN的敏感性和特異性分別為75%和83%，若PCT>2.0 ng/ml可以明確診斷IPN。也有學(xué)者認(rèn)為PCT診斷IPN的界值為1.8 ng/ml[28]。而Mofidi等[29]在一項(xiàng)回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，PCT診斷IPN的敏感性和特異性則為80%和91%，AUC為0.91。另外，Riché等[30]發(fā)現(xiàn)感染性壞死的AP組的平均PCT水平明顯高于無(wú)菌性壞死組(P<0.003)，TNF-α及CRP在二組間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。最近也有研究證實(shí)，F(xiàn)NA穿刺液中的PCT濃度也可幫助診斷IPN[31]。

血清PCT不僅可以反映是否存在細(xì)菌感染，而且可以反映感染的嚴(yán)重程度。Rau等[32]將25例AP患者分為IPN合并MODS或病死組、IPN未合并MODS組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在合并MODS組中PCT顯著升高，而在未合并MODS的患者PCT僅輕度升高。研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，PCT預(yù)測(cè)IPN合并MODS的界值為3.5 ng/ml，若能保持兩天以上，則敏感度和特異度分別為93%和88%。

3．PCT與Ranson 評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分：20世紀(jì)70年代初，Ranson等[33]在研究了430名AP患者入院48 h的情況后，提出了Ranson評(píng)分系統(tǒng)，被認(rèn)為是AP嚴(yán)重程度估計(jì)指標(biāo)的里程碑。但由于其評(píng)分是根據(jù)患者入院至48 h的病情的變化，不能動(dòng)態(tài)觀(guān)察并評(píng)估嚴(yán)重度，并且對(duì)比CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其特異性，敏感性均較差，故已逐漸被放棄。APACHEⅡ評(píng)分是Knaus等[34]于1985年在A(yíng)PACHE的基礎(chǔ)上改良后形成的，是目前國(guó)際通用的對(duì)SAP病情觀(guān)察預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。但是，Lankisch等[35]通過(guò)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評(píng)分判斷AP輕重的敏感性和特異性分別為36%和72%，其診斷壞死性胰腺炎的準(zhǔn)確性并不可靠。Bulbuller等[36]將65名AP患者按亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)分為MAP(46例)和SAP(19例)組。入院當(dāng)天測(cè)定血漿PCT并進(jìn)行APACHEⅡ及Ranson評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者在兩組間均有顯著性差異(P<0.001)，PCT≥0.5 ng/ml對(duì)SAP評(píng)估的敏感性、特異性達(dá)到100%和84%，而APACHEⅡ評(píng)分≥8及Ranson評(píng)分≥3對(duì)SAP評(píng)估的敏感性、特異性則分別是89%、89%、和84%、63%，因而認(rèn)為血漿PCT早期預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度比APACHEⅡ及Ranson評(píng)分更準(zhǔn)確。最近也有研究表明[24]，PCT>1.77 ng/ml與APACHEⅡ評(píng)分≥7診斷SAP的準(zhǔn)確性均為77.3%，低于Ranson評(píng)分≥3(準(zhǔn)確性為93.2%)，認(rèn)為PCT可以取代APACHEⅡ在早期對(duì)SAP進(jìn)行診斷。

4．PCT與CRP：CRP是一種由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是常用的全身炎性反應(yīng)的早期指標(biāo)之一，也是胰腺炎嚴(yán)重程度早期評(píng)估的一項(xiàng)常用指標(biāo)[1]。但它的高峰時(shí)間一般在胰腺炎發(fā)病后48～72 h，這限制了CRP的早期臨床應(yīng)用[37]。Gurda-Duda等[38]將40位AP患者分為SAP和MAP兩組，分別檢測(cè)入院時(shí)和入院后24 h的血清PCT及CRP濃度。結(jié)果顯示與MAP組相比，PCT在SAP組明顯升高，而CRP在兩組間沒(méi)有明顯差異。因此認(rèn)為，PCT比CRP能更早反映病情,更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AP的發(fā)病。

5．PCT與炎癥因子(inflammatory cytokines)：急性胰腺炎時(shí)胰腺蛋白酶的異常激活、胰腺微循環(huán)障礙及感染均可刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等)。同PCT一樣，許多炎癥因子在早期診斷SAP中也發(fā)揮重要作用，但由于在血漿中維持時(shí)間短，因而無(wú)法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[39]。Dandona等[40]對(duì)健康受試者注射LPS，血漿PCT在4 h開(kāi)始升高，6 h達(dá)到高峰，8～24 h維持在4 mg/L，而TNF-α和IL-6在2～3 h達(dá)到峰值，24 h已測(cè)不出。有研究表明[30]，PCT<2 ng/ml且IL-6<400 pg/L是AP患者不發(fā)生感染性壞死的最有力證據(jù)，其敏感性、特異性分別為75%和84%。Rau等[41]研究發(fā)現(xiàn)，PCT和IL-8在感染壞死伴器官衰竭組均明顯升高(P<0.001和P<0.05)，PCT≥1.8 ng/ml和IL-8≥112 pg/ml時(shí)可區(qū)分何者將發(fā)生壞死性感染。如這個(gè)閾值持續(xù)兩天，PCT和IL-8診斷胰腺壞死感染的敏感性、特異性和正確率分別為94%、91%、92%和72%、75%、74%，因此認(rèn)為IL-8對(duì)胰腺炎嚴(yán)重程度的評(píng)估作用不及PCT。

6．PCT與抗生素治療及預(yù)后評(píng)估：PCT不僅可以作為AP發(fā)生感染壞死的標(biāo)記物，還可以指導(dǎo)AP預(yù)防性抗生素的應(yīng)用[29]。有研究表明，在許多疾病中[42-43]，用PCT指導(dǎo)抗生素治療可以減少抗生素濫用、副作用及細(xì)菌的多重耐藥，并減少患者病死率。Qu等[44]將71位SAP患者分為預(yù)防性抗生素應(yīng)用組(對(duì)照組)與PCT指導(dǎo)應(yīng)用組(研究組)，對(duì)照組使用抗生素至少兩周，而研究組則在出現(xiàn)感染的癥狀體征且PCT>0.5 ng/ml時(shí)才使用抗生素，結(jié)果顯示研究組的抗生素治療時(shí)間及住院時(shí)間較對(duì)照組明顯下降。還有研究表明[6]，PCT水平與AP的嚴(yán)重程度和患病時(shí)間相關(guān)，且血漿PCT的濃度明顯下降或恢復(fù)正常提示治療有效，病情好轉(zhuǎn)。

三、展望

綜上所述，PCT在早期預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估、MODS和IPN的發(fā)生、指導(dǎo)抗生素的使用等方面都有非常重要的價(jià)值,是一個(gè)簡(jiǎn)單易行且敏感性和特異性相對(duì)較高的指標(biāo)，聯(lián)合臨床常用的APACHEⅡ評(píng)分、Ranson評(píng)分、CRP及其他細(xì)胞因子能更好地評(píng)估SAP。但是相對(duì)而言，PCT在A(yíng)P中作用的研究尚處于初級(jí)階段，作為炎癥介質(zhì)，其與AP的病因是否有直接關(guān)系，PCT抗體是否可以作為潛在的治療手段為AP治療開(kāi)辟一個(gè)新的途徑，都有待我們進(jìn)一步研究和探討。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.06.021

410008 湖南長(zhǎng)沙，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普外科

孫維佳，Email:sunwj786@sina.com

2012-06-12)

(本文編輯：呂芳萍)