何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點分析

張 艷，田 豐，王志毅（.四川省自貢市第四人民醫(yī)院消化內科 643000；.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科 40000）

何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點分析

張 艷1，田 豐1，王志毅2（1.四川省自貢市第四人民醫(yī)院消化內科 643000；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科 400010）

目的分析何首烏致藥物性肝損傷的臨床特點。方法 對自貢市第四人民醫(yī)院2000年1月至2012年6月共收治的36例何首烏致藥物性肝損傷患者的臨床資料進行回顧性分析。結果36例患者中男23例，女13例，平均發(fā)病年齡50.8歲；服藥后發(fā)病時間多在1～4周；服藥劑量大部分為常規(guī)劑量，僅3例為大劑量。臨床分型：肝細胞型為21例（占58.3%），膽汁淤積型為2例（占5.6%），混合型為13例（占36.1%）。臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、黃疸。肝功能損害以總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶明顯升高為主。臨床治療以熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨為主，治愈33例，好轉1例，死亡2例。結論 口服何首烏可引起肝功能損傷，甚至誘發(fā)肝衰竭；熊去氧膽酸有較好的保肝作用，及時正確的治療，可防止病情加重。

藥物性肝損傷； 何首烏； 熊去氧膽酸； 治療

近年來報道的中草藥所引起的肝損傷占所有藥物性肝損傷的20.0%～30.2%，并呈逐年上升的趨勢，其中何首烏所致肝損傷的個案報道近年來有增加趨勢[1－3]。為深入了解何首烏致肝損傷的規(guī)律，更好地指導臨床用藥，作者對2000年1月至2012年6月自貢市第四人民醫(yī)院收治的何首烏肝損傷患者36例進行臨床特點分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料2000年1月至2012年6月自貢市第四人民醫(yī)院何首烏肝損傷患者36例，發(fā)病前均有服用單一或復方制劑的何首烏，診斷均符合藥物性肝損傷診斷標準[4－5]。

1.2 病毒檢測方法 血清抗甲型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒（HBV）標志物、丙型肝炎病毒抗體、戊型肝炎病毒抗體（抗－HEV）IgM/IgG、抗核抗體、自身免疫性肝炎抗體檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），試劑分別由萬泰生物工程公司、華美生物工程公司提供。HBV DNA采用定量聚合酶鏈反應（PCR，美國羅氏公司生產(chǎn)），所有患者抗 HEV IgM/IgG在入院及治療間隔2周檢測1次。

1.3 研究方法 采用回顧性分析調查方法，查閱住院病歷，記錄用藥史、臨床癥狀及肝功能、血常規(guī)、凝血常規(guī)等。

1.4 臨床分型 參照醫(yī)學科國際組織委員會（CIOMS）推薦及我國的藥物性肝損傷分型標準進行分型急性、慢性、其他，急性又分肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[4－6]。

1.5 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用±s表示。

2 結 果

2.1 性別與年齡 本組36例患者中，男23例，女13例；24～73歲，平均年齡50.8歲。其中大于50歲的占44.4%（16/36），2例70歲以上。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥劑量 何首烏中成藥按說明書規(guī)定劑量（＜12g/d）用藥21 例（58.3%），超劑量 （15～100g/d）服用3例（8.3%）；劑量不明8例（22.2%），使用何首烏飲片的4例中，均按藥典規(guī)定劑量服藥（11.1%）。

2.2.2 用藥時間 ＜7d者5例，7～14d者4例，15～30d者11例，31～90d者11例，＞90d4例。不詳1例：60歲男性患者，因關節(jié)痛根據(jù)民間偏方將單味生何首烏半斤泡白酒10斤，每日飲藥酒約50mL（約何首烏2.5g），連服20余年。停服后6年，患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、鞏膜黃染，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，肝硬化失代償（藥物性）、胃底靜脈曲張（重度），保肝治療后肝功一直不能恢復正常。該例患者雖每天用藥劑量沒有超過藥典規(guī)定，但用藥時間較長，致肝臟慢性損傷而進展成肝硬化。

2.3 肝損害情況

2.3.1 發(fā)生時間36例患者中，服藥至發(fā)病最短時間為1d，最長為20余年，多數(shù)為l～4周。對36例患者分析發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量起病多較緩，多數(shù)3個月內發(fā)病（約80%），長的十余年后發(fā)病。但超劑量服用何首烏與肝損傷出現(xiàn)的時間多較短，均1個月內發(fā)生。

2.3.2 臨床表現(xiàn)36例患者的主要表現(xiàn)為乏力、納差、尿黃，發(fā)生皮膚鞏膜黃染，少數(shù)患者伴惡心、厭油膩、腹脹等消化道癥狀，伴皮膚瘙癢。乏力為主10例，黃疸為主20例，納差為主3例，上腹痛為主4例，無癥狀1例，出現(xiàn)明顯皮疹2例。

2.3.3 臨床分型 肝細胞型21例（58.3%），膽汁淤積型2例（5.6%），混合型13例（36.1%）。其中肝硬化1例，肝衰竭3例。

2.3.4 實驗室檢查36例患者有不同程度丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，ALT水平（1174±497）U/L，ALT＞500U/L者31例。34例患者ALP均明顯升高[（210±100）U/L]。患者總膽紅素（TBil）19.1～567.7μmol/L，平均224.7μmol/L，TBil大于170μmol/L者16例，介于85～170μmol/L者10例，介于34～85μmol/L者4例，4例患者 TBil低于34μmol/L。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)肝細胞型組ALT水平明顯高于混合型組（P＝0.005），差異有統(tǒng)計學意義；膽汁淤積型組ALT水平明顯低于其他兩型，但因膽汁淤積型例數(shù)少，統(tǒng)計誤差大。肝細胞型組ALP水平明顯低于混合型組（Dunnett T3法，P＝0.019），差異有統(tǒng)計學意義，其他型間ALP水平差異無統(tǒng)計學意義。膽汁淤積型TBil水平有低于其他兩型的趨勢，見表1。

2.4 治療方法 明確診斷后立即停服何首烏，給予清淡飲食，臥床休息，給予多烯磷脂酰膽堿、水溶性維生素、甘草酸二銨等保肝及對癥支持等綜合治療；加用熊去氧膽酸治療共20例，余16例未用熊去氧膽酸，兩組臨床類型及肝功損傷程度差異無統(tǒng)計學意義。熊去氧膽酸治療組，無死亡患者，生化指標恢復正常時間為7～20d，平均14d；未用熊去氧膽酸組2例死于肝衰竭，生化指標恢復正常時間為10～47d，平均28d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 預后和轉歸36例患者中，好轉1例，治愈33例，死亡2例。生化指標恢復正常時間為7～47d，平均21d。其中1例60歲男性患者、1例45歲女性患者病程后期發(fā)展為肝衰竭，因上消化道出血、肝性腦病死亡；1例長期小劑量服用20余年何首烏有藥酒的發(fā)展成肝硬化，TBil波動于60μmol/L，療效差，胃鏡提示有重度胃底靜脈曲張（紅色征陽性）。其余33例患者痊愈。

表1 36例何首烏藥物性肝損傷患者不同型肝損傷的肝功水平

3 討 論

何首烏屬于中藥中較為常用的一味藥物，分生首烏和制首烏，既往認為制首烏有補肝腎作用，然而如果何首烏使用不當，劑量過大或服用時間太久皆可導致中毒[3，7]。本組患者均為口服何首烏及相關制劑出現(xiàn)肝損傷，發(fā)病無性別差異，年齡以40～50歲居多，各年齡段均可發(fā)生。生首烏和制首烏均可造成肝損傷，但以生首烏為更多見，制首烏也可至肝損傷，與既往的制首烏補肝腎相違背[3]?？赡馨l(fā)生原因為目前何首烏的炮制工藝尚不能完全去除何首烏中致肝損害的成分，也不能排除存在藥材炮制不規(guī)范、所用何首烏品種混淆等相關因素。同時發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量發(fā)生肝損傷占多數(shù)，劑量與肝損傷發(fā)生無線性相關，與肝損傷程度不相關。發(fā)生時間多于服藥后l～4周，大部分連續(xù)服藥時間不超過3個月即發(fā)生肝損傷。臨床以急性藥物性肝損傷為主，肝硬化1例，急性肝損傷以肝細胞損傷型為主，混合型次之，膽汁淤積型最少。臨床表現(xiàn)上大部分患者出現(xiàn)中到重度黃疸，ALT、堿性磷酸酶（ALP）、TBil等均有不同程度的升高，提示均有不同程度的肝細胞損傷及肝內膽汁淤積。分析發(fā)現(xiàn)肝細胞型的ALT升高更明顯，混合型的ALP水平高于肝細胞型，膽汁淤積型的ALT、TBil水平低于其他型，但例數(shù)偏少。治療上甘草酸制劑降酶、多烯磷脂酰膽堿保肝、熊去氧膽酸等聯(lián)合治療療效顯著，及時診治大多數(shù)預后良好。發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可有效治療何首烏所致藥物性肝損傷，與相關研究報道一致[8]。

通過對上述36例患者與何首烏相關臨床肝損害個案病例的研究提示，何首烏在臨床應用過程中并非絕對安全，臨床醫(yī)師在使用何首烏及其制劑時，應注意患者的年齡、肝功能等情況，酌情給藥，注意服用的量及時間，并應交代患者可能出現(xiàn)的不良反應，若發(fā)現(xiàn)患者不明原因的肝損傷癥狀時，應加強監(jiān)控，及時停藥和正確治療，避免不良反應尤其是嚴重不良反應肝衰竭的發(fā)生。另外患者也不要不經(jīng)醫(yī)生診斷就擅自大劑量或長時間使用何首烏，如何首烏代茶飲、何首烏藥酒等，以免造成肝損傷。

[1] 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.全國多中心急性藥物性肝損傷住院病例調研分析[J].中華消化雜志，2007，27（7）：439－442.

[2]Jung KA，Min HJ，Yoo SS，et al.Drug－induced liver injury：twenty five cases of acute hepatitis following ingestionof polygonum multiflorum Thunb[J].Gut Liver，2011，5（4）：493－499.

[3] 衛(wèi)培峰，胡錫琴，嚴愛娟.何首烏所致不良反應概況[J].陜西中醫(yī)，2004，25（2）：170－171.

[4] 陳成偉.藥物性肝損害診斷標準的演變和評價[J].中國臨床醫(yī)生，2011，39（1）：68－71.

[5] 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，11（27）：765－767.

[6] Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse re－actions to drugs——I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：application to drug－induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol，1993，46（11）：1323－1330.

[7] 孫震曉，張力.何首烏及其制劑相關肝損害國內文獻回顧與分析[J].藥物不良反應雜志，2010，12（1）：26－30.

[8] 倪鎏達，謝青，李捍偉，等.熊去氧膽酸治療藥物性肝損傷開放對照臨床試驗[J].肝臟，2009，14（4）：278－280.

10.3969/j.issn.1672－9455.2012.18.038

A

1672－9455（2012）18－2328－03

2012－07－25）