小劑量抗甲狀腺藥物緩解毒性彌漫性甲狀腺腫的臨床意義

沈 屹 楊 莉

( 1浙江省臺(tái)州醫(yī)院路橋院區(qū) 318050; 2浙江省臺(tái)州醫(yī)院)

近年，日本甲狀腺協(xié)會(huì)制訂了毒性彌漫性甲狀腺腫用藥指南。該指南提出：在維持一段時(shí)期的小劑量抗甲狀腺藥物治療后，即隔日服用1片抗甲狀腺藥物，若患者血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)在正常水平內(nèi)，可停止抗甲狀腺素治療。該指南建議小劑量抗甲狀腺藥物(MMDT)治療應(yīng)超過6個(gè)月。然而并無太多證據(jù)支持這一論斷。本研究旨在探討MMDT的維持治療對(duì)毒性彌漫性甲狀腺腫患者停藥后取得緩解的意義。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①依據(jù)相關(guān)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為毒性彌漫性甲狀腺腫；②均經(jīng)抗甲狀腺藥物(ATD)治療，初始劑量由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生確定，能使甲狀腺功能維持在正常水平；③停藥前均行MMDT治療2個(gè)月以上，且繼續(xù)維持治療，丙硫氧嘧啶(PTU)隔天服50mg，甲巰咪唑隔天服5mg；④停藥前FT4、TSH均在正常水平；⑤用藥期間未行放射性碘及手術(shù)治療。

1.2 對(duì)象 回顧性分析本院2008-2009年收治的毒性彌漫性甲狀腺腫患者102例的病歷資料，所有病例均符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)，且資料完整。102例中男14例，女88例；平均年齡34歲(17～72歲)。

1.3 停藥后監(jiān)測(cè)與復(fù)發(fā)判定 停用抗甲狀腺藥物后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清FT4、TSH和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平。若患者血清TSH水平持續(xù)低于正常范圍，則視為復(fù)發(fā)。若患者出現(xiàn)一過性TSH下降，但不需重新使用抗甲狀腺藥物很快升至正常范圍，則視為短暫性甲狀腺毒癥的表現(xiàn)，不作為復(fù)發(fā)考慮。除復(fù)發(fā)患者外其余患者均視為取得緩解。1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 停用抗甲狀腺藥物后復(fù)發(fā)及緩解情況 停藥后2年內(nèi)緩解74例(72.5%)，復(fù)發(fā)28例(27.5%)。將緩解與復(fù)發(fā)分為兩組，對(duì)其治療情況進(jìn)行對(duì)比分析，詳見表1。

表1 兩組ATD治療情況 (月，x- ±s)

由表1可見，復(fù)發(fā)組總ATD治療時(shí)間比緩解組略長，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ATD與MMDT治療間隔時(shí)間，緩解組比復(fù)發(fā)組要短，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；緩解組MMDT治療時(shí)間比復(fù)發(fā)組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不同MMDT治療時(shí)間患者緩解情況 在102例患者中，接受MMDT治療期限＜7個(gè)月者有40例(39.2%)，7～12個(gè)月者有34例(33.3%)，＞12個(gè)月有28例(27.5%)。三組毒性彌漫性甲狀腺腫取得緩解者分別有24例(60.0%)、25例(73.5%)、25例(89.3%)。三組間緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.12，P＜0.05)。

2.3 停藥時(shí)不同TRAb結(jié)果患者的預(yù)后 在MMDT治療＜7個(gè)月患者中，停藥時(shí)TRAb陽性有22例(55.0%)，停藥后緩解11例(50.0%)；TRAb陰性有18例(45.0%)，停藥后緩解13例(13/18)，緩解率明顯比TRAb陽性組要高。MMDT治療為7～12個(gè)月者中，TRAb陽性組與TRAb陰性組停藥后的緩解率分別為12/18、11/16。MMDT治療＞12個(gè)月者停藥后兩組緩解率分別為12/15、11/13。

3 討論

毒性彌漫性甲狀腺腫是一種器官特異的自身免疫性疾病，其特征是在血清中存在能與甲狀腺組織起反應(yīng)的自身抗體，當(dāng)該抗體與TSH受體結(jié)合后激動(dòng)甲狀腺組織，導(dǎo)致甲狀腺組織增生和功能亢進(jìn)。ATD主要為硫脲類衍生物，藥物分子中含硫基或巰基，在甲狀腺中凝聚，通過阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被碘化，而抑制甲狀腺素的合成，是目前治療毒性彌漫性甲狀腺腫的首選藥物。

有報(bào)道，使用ATD治療一段固定時(shí)間后即停用的治療方案比傳統(tǒng)的治療緩解率更高。而若通過MMDT治療即可使甲狀腺功能控制在正常水平，則此類患者毒性彌漫性甲狀腺腫活動(dòng)度往往較低。本文毒性彌漫性甲狀腺腫患者緩解率較高，原因與毒性彌漫性甲狀腺腫活動(dòng)度較低也有一定的聯(lián)系。

已有學(xué)者證實(shí)，經(jīng)過一段時(shí)間MMDT治療后能使毒性彌漫性甲狀腺腫患者獲得更高的緩解率。然而，這可能會(huì)使總的ATD治療時(shí)間延長。我們發(fā)現(xiàn)，緩解組患者總ATD治療時(shí)間反而比復(fù)發(fā)組稍短，至于ATD與MMDT治療的間隔時(shí)間，緩解組比復(fù)發(fā)組的間隔時(shí)間明顯要短。這一結(jié)果與較前的研究相一致[1-2]。從這里可以看出，MMDT對(duì)緩解毒性彌漫性甲狀腺腫的益處與總ATD時(shí)間的延長無明顯關(guān)系。

另外，我們發(fā)現(xiàn)MMDT治療時(shí)間的長短與緩解率呈正相關(guān)。這可能與以下兩方面原因有關(guān)：①隨著高活動(dòng)度毒性彌漫性甲狀腺腫患者在治療過程中由于出現(xiàn)復(fù)發(fā)而不斷被淘汰，MMDT治療時(shí)間越長者毒性彌漫性甲狀腺腫活動(dòng)度越低，取得緩解幾率也越大；②正如Laurberg提出的假說[3]，毒性彌漫性甲狀腺腫緩解與正常甲狀腺功能的恢復(fù)相關(guān)，血清FT4、TSH水平處于正常范圍時(shí)間越長，說明甲狀腺功能恢復(fù)越好，取得緩解幾率也越大。

有學(xué)者[2]認(rèn)為，在停藥時(shí)TRAb陽性者復(fù)發(fā)率比TRAb陰性者明顯增高。我們發(fā)現(xiàn)，在MMDT治療＜7個(gè)月的患者中，停藥時(shí)TRAb陽性者所取得的緩解率較低。然而，在MMDT治療超過7個(gè)月者，緩解情況并不受TRAb的影響。這可能是因?yàn)殚L時(shí)間MMDT治療后，血清TRAb水平太低以至于不能刺激甲狀腺分泌甲狀腺素?？偠灾?，毒性彌漫性甲狀腺腫患者的緩解率隨著MMDT治療時(shí)間的延長而升高。在TRAb陽性的患者中，MMDT治療不應(yīng)少于6個(gè)月，以免增加毒性彌漫性甲狀腺腫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Takasu N，Yamashiro K，Komiya I，et al.Remission of Graves' hyperthyroidism predicted by smooth decreases of thyroid-stimulating antibody and thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin during antithyroid drug treatment[J].Thyroid，2000，10(10):891-896.

[2]Schott M，Morgenthaler NG，F(xiàn)ritzen R，et al.Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves' disease[J].Horm Metab Res，2004，36(2):92-96.

[3]Laurberg P.Remission of Graves' disease during antithyroid drug therapy. time to reconsider the mechanism?[J].Eur J Endocrinol，2006，155(6):783-786.