生長抑素的分布及其功能研究進展

武小路

（陜西理工學院體育學院，陜西 漢中 723001）

生長抑素的分布及其功能研究進展

武小路

（陜西理工學院體育學院，陜西 漢中 723001）

自1968年Krulich等人鑒定出生長抑素（somatostatin SS）以來，人們對它進行了不斷的研究，SS后來被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎每一個組織和器官、系統(tǒng)。體內有SS-14、SS-28、SS-25等幾種分子形式。所有哺乳動物體內相同分子量的SS，其氨基酸排列序列相同[1]。SS通過6種不同受體發(fā)揮不同的作用。SS是神經激素、神經遞質，還是一種激素。由于生長抑素多樣的生理作用，在我們生活中有著廣泛的應用范圍，近年來其與運動性免疫抑制的關系備受關注。本文就目前的研究現(xiàn)狀和研究熱點進行分析總結，以期為研究工作提供參考。

1 生長抑素的化學結構及其合成

Brazeau等分離的SS為環(huán)狀14肽，分子量為1658，第3位和第14位半胱氨酸之間用二硫鍵連接，如下所示：

1978年Hirschman等人認為該環(huán)中僅7位至10位的4個氨基酸具有生物活性，其他10個氨基酸的主要作用是維持這4個氨基酸適當結構。1980年Pradayrol等提取到一種28肽（SS-28），它與SS-14同源，其結構包括一個完整的SS-14，只是在氨基端延伸了14個氨基酸。在發(fā)現(xiàn)SS-28的同時，在羊下丘腦中發(fā)現(xiàn)了SS-25，其結構只比SS-28在N端少了3個氨基酸，此外在人單核細胞、樹突細胞、骨髓以及其他淋巴組織還表達一種SS樣肽，稱為Cortistatin（CST）[2-3]。

通常所提到的生長抑素包括SS-14和SS-28，分別于1968年和1980年被發(fā)現(xiàn)。它們的生物學活性相似，但作用強度和組織學特性有一定差異：SS-14在體內最多但活性較弱，SS-28的在體內分布較少但生物學效應強；SS-14對胰高血糖素和胃泌素的抑制作用強，而SS-28側重于抑制生長激素和胰島素。

生長抑素在染色體上的位置及DNA序列目前均己測出，人生長抑素基因位于第3號染色體，基因圖譜上標識座位為3q28，該基因最早的定位是由 Naylor等[4]于1983年通過基因探針進行體細胞雜交的方法完成的，幾乎在同時，Zabel等[5]也通過原位雜交結合其他細胞遺傳學的方法，同時定位了生長抑素基因為3q28。此后，Lalley等在1957年用southern blot方法在研究大鼠和中國倉鼠的雜合體時，定位了大鼠的生長抑素基因位于第16號染色體上。DNA序列則由Shen and Ruter 于1984測定完成，它所表達的產物為一個116個氨基酸殘基形成的生長抑素前激素原，由24個氨基酸信號肽連接到92個氨基酸的激素原構成，實際上是一個64肽和SS-28的復合物。SS屬于種系發(fā)生上十分古老的多基因家族的多肽物質[6]。天然SS的兩個重要的生物活性產物SS-14和SS-28，由該116肽的生長抑素前體經蛋白酶水解而來，SS-28是由116肽的第89位水解，而SS-14則在103位水解或者由SS-28在第15位水解。下丘腦生長抑素前激素原主要合成于前下丘腦室周核，SS- 28連同在室周核酶解的產物SS-14由軸漿運輸至正中隆起[7]和靠近垂體的神經末梢，經垂體門靜脈運送至腺垂體的前部對各種促激素的分泌進行調節(jié)。進入門靜脈的SS最終在胰腺、肝臟中被肽酶所降解[8]。

2 生長抑素的分布

已有研究顯示，生長抑素廣泛存在于脊椎動物中樞及周圍神經系統(tǒng)、心臟、甲狀腺、消化道及胰腺中，其中神經系統(tǒng)的下丘腦濃度最高，總量最多的為胃腸道[9]。

2.1 神經系統(tǒng)

腦內SS分布廣泛，且呈區(qū)域性分布。

2.1.1 下丘腦室周核中的生長抑素下

丘腦室周核內含大量表達SSmRNA神經元，但其在室周核內各部分的分布呈現(xiàn)不均勻狀態(tài)：自前連合平面向后表達SSmRNA的神經元數目逐漸增多，至視交叉水平，在第3腦室周圍的室周核內大量表達，密集地分布于第3腦室的兩側和背側，之后隨著視交叉消失和視束出現(xiàn)，陽性神經元數目逐漸減少，至腹內側核水平基本消失。另外，室周核內部分表達SSmRNA的神經元個別緊貼室膜下或其突起伸至室管膜下。在室周核表達SSmRNA的神經細胞內，mRNA信號主要集中于胞漿中，樹突內也有部分，其由胞漿轉移而來[16]。

2.1.2 大腦皮質中的生長抑素正常大鼠大腦皮質中的SS陽性神經元較豐富，胞質或突起內均有分布，有的突起中陽性反應物呈串珠樣或點樣，但細胞核為陰性。各皮質區(qū)中陽性神經元的形態(tài)、分布各有差異，在紋狀皮質，SS細胞分層分布較清楚，Ⅱ-Ⅲ層細胞較多，一般為圓形和錐體形，V-Ⅵ層次之，Ⅵ層較少，Ⅳ-Ⅵ層SS細胞多為梭性、錐體形，可見 l～3 個細短突起[17]。

腦內各區(qū)域SS含量高低存在不同的觀點，大部分學者認為，最高濃度的SS見于下丘腦，也有人認為大腦皮層SS的含量最高[11]。下丘腦中具體核團的分布情況也存在不同的見解，有人認為在下丘腦室周核的濃度最高[10-12]，但也有人認為正中隆起生長抑素的含量最高。筆者認為造成這種觀點不一致主要有以下主要原因：（1）測試方法。目前測試生長抑素主要采用的是免疫細胞化學方法及原位雜交技術，這些方法步驟復雜，試劑靈活，對結果一致性造成一定的影響；（2）取材情況。包括取材時實驗動物的年齡、性別以及取材的具體時間，因為SS是一種神經內分泌激素，影響因素很多，而且一天之內的變化大，動物的處死方式也是影響其變化的重要因素。相信隨著實驗手段的進步，將會發(fā)現(xiàn)更多不同腦神經核團中生長抑素的功能及影響其分泌的各種原因，我們對該現(xiàn)象的原因就會有清晰的認識。例如，早期采用免疫組化測試的結果認為，生長抑素免疫反應陽性神經元胞體位于視前區(qū)和下丘腦前部的室周區(qū)，弓狀核內僅存在生長抑素樣免疫反應陽性神經纖維和終末，不含陽性神經元[12-14]，現(xiàn)已用非放射性原位雜交組化法觀察到大鼠弓狀核內存在大量陽性細胞，從而在分子水平證實了弓狀核內確有許多神經元能夠合成SS[15]。

2.2 消化系統(tǒng)中的生長抑素

SS主要分布于胃、十二指腸和空腸上段，并以胃體和幽門竇中濃度最高，在腸道，愈往下段則含量愈低；肝臟也能合成少量SS樣肽。上皮細胞分泌的SS 占消化系統(tǒng)全部的90%，其余則存在于肌層的神經組織內。胃、十二指腸中SS以SS-14為主，而下段消化道中以SS-28居多。

王瑞安等用免疫組織化學ABC法發(fā)現(xiàn)人和豚鼠的生長抑素陽性細胞散在分布于整個胰島，并且可見較長的胞質突起；在大鼠、豬和牛，胰島周邊部陽性細胞的分布較為集中；在狗胰腺中，陽性細胞主要分布在胰島中央，邊緣部很少見到，并且細胞體積較小，除細胞質外，細胞核中也發(fā)現(xiàn)有SS[20]。

2.3 其他組織中的生長抑素

在唾液腺、松果體、輸卵管、胎盤、卵巢及腮腺、腎血管球、腎上腺髓質及甲狀腺的濾泡旁細胞均能分泌生長抑素，有研究發(fā)現(xiàn)，鼠胸腺中也有SSRNA表達[21]。

3 生長抑素的功能

3.1 神經系統(tǒng)中生長抑素的功能

SS對中樞神經系統(tǒng)有抑制作用，可縮短士的寧引起的驚厥時間，降低其毒性；增強對鴉片受體的拮抗作用。SS對丘腦、大腦皮層和脊髓神經元有普遍的抑制作用，注射SS可抑制腦許多部位的自發(fā)性電活動，影響動物的行為。從SS在脊髓和植物神經系統(tǒng)中的分布，推測其具有對有害感覺的調節(jié)和植物性神經系統(tǒng)的傳遞作用，因而SS可能神經系統(tǒng)的活動有普遍的調節(jié)作用，這與p物質、血管活性腸肽等神經肽對神經系統(tǒng)活動的調節(jié)作用相似[22]。

中樞神經元分泌的SS會產生各種行為和生理學影響，使睡眠模式、食物消耗、運動機能、記憶等過程發(fā)生改變；影響認知功能，活化海馬部位的突觸，增強記憶；腦室或海馬內注入SS具有全面覺醒作用；SS中樞給藥具有鎮(zhèn)痛作用。SS所有的中樞作用是通過與中樞神經遞質和神經肽的相互作用而實現(xiàn)， SS中樞給藥會改變Ach能、DA能、NMDA能、NE能、和5-HT能等神經傳遞[22]。下丘腦室周核SS神經元與年齡變化密切相關，可對抗GH促進衰老的進程[23]；在心血管和呼吸中樞-延髓也可見到SS陽性的神經元胞體和未梢，提示其與心血管及呼吸機能也可能相關；有文獻報道SS可能通過控制VP或NT的釋放來參與調節(jié)血壓[19]。

下丘腦分泌的SS能抑制垂體中多種激素的分泌，如生長激素、促甲狀腺素釋放激素的分泌，SS亦可抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。

3.2 消化系統(tǒng)中SS的功能

近年來研究證明某些腦腸肽對胃腸道有保護作用。Mulrihill報道生長抑素（Somatostatin，SS）有抗?jié)兒捅Ｗo細胞、減少胃腸道血流量、預防腸粘膜出血和水腫及潰瘍形成作用；Haskel[25]認為SS可降低結腸內的革蘭氏陰性菌，并且阻止其過度繁殖，防止發(fā)生腸道細菌易位；SS能抑制胃腸道和胰腺的外分泌功能；減少內臟血流量；抑制胃腸蠕動；具有抗?jié)兒捅Ｗo細胞作用。

進一步觀察表明，SS能夠全面增強谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)的功能，以維持粘膜內非蛋白結合巰基含量，從而加強胃粘膜對氧自由基及其引起的脂質過氧化產物的清除能力，以實現(xiàn)其胃粘膜保護作用。

SS兼有抑制G細胞分泌胃泌素和壁細胞分泌鹽酸的雙重作用；此外還可抑制多種胃腸胰腺激素，如胰島素、胰島糖素等的釋放，減少內臟和門脈血流量[26]。

3.3 生長抑素與免疫

SS具有重要的免疫調節(jié)作用，其可以抑制人外周血中單核細胞產生γ-干擾素，還可抑制自然殺傷細胞的活性。SS及其類似物可抑制小鼠脾淋巴細胞增殖功能和NK細胞對靶細胞的細胞毒作用；放射免疫測定盒免疫組化結果顯示，淋巴組織、脾腸腺有SS免疫陽性物質，提示淋巴組織可以生成生長抑素，通過旁室核及自分泌的SS來影響鄰近淋巴細胞功能。近年來的研究表明，SS是神經-內分泌-免疫網絡中的重要介質[27]。

4 有待研究的問題展望

如前所述，SS為內分泌的總開關，其更多的功能仍需進一步研究，目前已在某些細胞的細胞核中發(fā)現(xiàn)有SS受體存在，SS在細胞核中是否存在需進一步證實，若證實細胞核中確實含有SS，將為其作用機制的研究提供新的形態(tài)學證據，有利于發(fā)現(xiàn)其更多更廣泛的功能。

中樞神經系統(tǒng)中很多核團都有SS的分布，它們各自所具有的功能及其之間的關系復雜，中樞SS神經元的減少或增多，可引起多種腦部疾病，對SS中樞作用機制的研究可以幫助我們更好地理解疾病發(fā)生的機制。

中樞神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的內在聯(lián)系，比較公認的是通過神經內分泌和植物性神經兩條通路調節(jié)免疫功能，前者主要以神經肽和激素為媒介，后者以神經遞質為媒介。SS調整免疫功能的可能的植物性神經通路有待進一步研究。

[1]劉建文.動物生長軸的激素控[J].中國飼料，2003（14）：7-9.

[2]Dalm V A, Van Hagen P M, Van Koetsveld P M，et al.Cor-tistatin rather than somatostatin as a potential endogenous lig-and for somatostatin receptors in the human immune system[J].JClin Endocrinol Metab，2003，88（1）：270-276.

[3]Dalm V A, Van Hagen P M, Koetsveld P M,et al.ExpreSSionof somatostatin, cortistatin and somatostatin receptors in human monocytes,macrophages and dendritic cells[J].Am JPhysiol Endocrinol Metab，2003，285（2）：344-353.

[4]程天明，袁愛力.生長抑素及其類似物的研究進展[J].國外醫(yī)學.腫瘤學分冊，1998，25（5）：265-268.

[5]Tamer JA, Getzoff ED, Alexander H, et al. The reactivity of anti-peptide antibodies is a function of the atomic mobility of sites in a protein[J].Nature，1984，312（5990）：127-134.

[6]Thornton JM, Edwards MS, Taylor WR, et al.Location of continuous' antigenic determinants in the protruding regions of proteins[J].EMBO，1986，5（2）：409-413

[7]尹海濱.生長抑素受體3D結構的同源模建及其配體固相合成研究[D].成都：四川大學，2007.

[8]Urman, S. and Critchlow, V. (1983).Endocrinology，112，659-664.

[9]徐華，王茂貴，韓秀貞，等. 淺表性胃炎患兒血漿和胃液生長抑素含量變化的研究[J].中華兒科雜志，1995，33（4）：215-217.

[10]朱人敏，俞永康. 生長抑素的作用及其在食管靜脈曲張破裂出血中的應用[J].江蘇醫(yī)藥，1994，20（8）：438-439.

[11]張永臣.生長抑素（SS）在針刺鎮(zhèn)痛及免疫調節(jié)中的作用和機制研究 [D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2007.

[12]沈紅芬.中樞生長抑素作用機制的研究[J].國外醫(yī)學精神病學分冊，2001，28（1）：59-62.

[13]王梅申，張彭三.大鼠下丘腦交叉上核生長抑素免疫陽性神經元的晝夜節(jié)律變化[J].徐州醫(yī)學院學報，1999，19（5）：368-370.

[14]賀新紅.心理應激對大鼠下丘腦室周核生長抑素mRNA神經元的影響[J].解剖學雜志 1999，22（4）：276-278.

[15]陶元祥，左國平，童鑫康，等.大鼠下丘腦室周核內SSmRNA的表達[J].南京醫(yī)科大學學報，1995，15（1）：20-23.

[16]印克杰，戴曉章，周平，等.大白鼠弓狀核內生長抑素mRNA分布的原位雜交組化研究[J].動物學雜志，1996，31（l）：22-24.

[17]Stewar O, Falk PM.Protein-synthetie maehinery at PostsynaPic sites during synaPtogenesis：a quantitative study of the aSSoeiation polyribosomes and developing synapses[J].Neurosci，1986，6：412.

[18]王建偉，張耕，常燕，等.大鼠實驗性胃潰瘍期間大腦皮層SS免疫組織化學和原位雜交組織化學研究[J]. 張家口醫(yī)學院學報，1999，16（4）：4-7.

[19]姜美子，金奎龍，吳光.大鼠下丘腦前部室周區(qū)內生長抑素樣神經元與神經肽Y樣傳入纖維的關系[J].神經解剖學雜志，1997，13（2）：167-170.

[20]劉曉萍，徐珞，張文卿，等.大劑量雌二醇對大鼠血壓及血漿和組織中生長抑素含量的影響[J].中國病理生理雜志， 1996，12（2）：149-151.

[21]王瑞安，蔡文琴，蘇慧慈.人、大鼠、豚鼠、豬、狗和牛胰腺生長抑素免疫反應細胞形態(tài)和分布的比較研究[J]. 解剖學報，1995，26（2）：176-178.

[22]Philip Barnett, Somatostatin and Somatostatin Receptor Physiology[J].Endocrine, vol. 20, no. 3, 255，264, April，2003.

[23]姚銀花.生長抑素及其研究進展[J].黔東南民族師專學報，1999，17（6）：41-43.

[24]王紹紳，劉榮建.黨參和維生素E對大鼠下丘腦室周核生長抑素神經元增齡變化的影響[J].解剖學雜志，1996，19（6）：489-491.

[25]劉玲愛，宋朝佑，王靜明，等.電針大鼠“足三里”時腦內12個核團生長抑素含量的變化[J].中國疼痛醫(yī)學雜志，1998，4（2）：102-105.

[26]Haskel Y. Elemental diet induced bacterial translocation can be hormonally modulated.Ann Surg，1993；217：634.

[27]陳元方，錢家鳴，周志超.胃腸激素和其他化學信使.現(xiàn)代胃腸病學（第一版）[M].北京：科學出版社，1994：53.

G804

A

1674-151X（2012）06-143-03

10.3969/j.issn.1674-151x.2012.06.073

投稿日期：2012-03-28

武小路，助教，碩士。研究方向，運動人體科學。