2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物的合成及其對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的促進(jìn)作用

宋明霞， 洪蘭， 李明洙＊

（1．延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉133000；2．延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉133000）

2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物的合成及其對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的促進(jìn)作用

宋明霞1， 洪蘭2， 李明洙1＊

（1．延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉133000；2．延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉133000）

為探討2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，使用2－乙基吡啶為起始原料，經(jīng)Whol－ziegler反應(yīng)得到2－（1－溴乙基）吡啶（2），再與羥基乙酸乙酯的醇鈉鹽縮合得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸乙酯（3）；化合物3經(jīng)氨解得到其酰胺（4－9）；化合物3在堿性條件下經(jīng)水解，得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸（10）；化合物10經(jīng)氯化亞砜處理后分別與取代苯胺反應(yīng)，得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺類(lèi)化合物（12－13）．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合成的化合物中，其中8個(gè)是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜、紅外光譜等確證．藥理實(shí)驗(yàn)表明采用通道式水迷宮法測(cè)定化合物的促小鼠學(xué)習(xí)記憶活性時(shí)，化合物8具有良好的促小鼠學(xué)習(xí)記憶作用．

2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺；氨解；學(xué)習(xí)記憶

目前，全世界約有5 000多萬(wàn)老年人患有不同程度的老年癡呆癥．預(yù)計(jì)到2050年，全世界老年癡呆癥患者人數(shù)將超過(guò)1億，其中發(fā)達(dá)國(guó)家將高達(dá)6 800萬(wàn)［1］，而且隨著人們生活水平的日益改善，老年人口的數(shù)量和所占比例將會(huì)不斷提高．老年癡呆癥在不知不覺(jué)中起病，呈持續(xù)進(jìn)行性智能衰退，病程一般為5～12年，病人的平均生存期為5．5年，是現(xiàn)代社會(huì)老年人的主要致死疾病之一．因此，尋求高效、低毒的促學(xué)習(xí)記憶藥物已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)和當(dāng)務(wù)之急［2］．

文獻(xiàn)［3］報(bào)道了2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸及其衍生物的合成．文獻(xiàn)［4］研究表明，芳基（代）甲氧基乙酸類(lèi)具有植物生長(zhǎng)激素的作用，其酯類(lèi)具有很強(qiáng)的小鼠學(xué)習(xí)記憶促進(jìn)作用和降血脂活性［5－6］．本文為探討2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物對(duì)小鼠記憶力的促進(jìn)作用，合成了2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物［7－9］，并用紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振氫譜等對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)證實(shí)．最后，采用通道式水迷宮法對(duì)化合物8的藥理活性進(jìn)行了研究．

1 合成路線

合成路線見(jiàn)圖1．

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

實(shí)驗(yàn)儀器包括核磁共振儀（Bruke AV－300型，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑）；紅外光譜儀（FT－IR 1801型，液膜法）；質(zhì)譜儀（HP1100LC型，Agilent Technologies，USA）．化合物3和11按文獻(xiàn)［3］的方法合成．

2．1 N，N－二氨基2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺（4）的合成

將30 mg（0．14 mmol）化合物3和1 g（11．49 mmol）二丙胺混合，在85℃浴中反應(yīng)8 h，冷卻．抽濾，濾液濃縮，用TLC方法分離（CH2Cl2與CH3CN的體積比為7∶1）得到黃色液體．

2．2 N，N－二丁基2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺（5）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和0．80 g（6．2 mmol）二丁胺，制法同2．1，得棕黃色液體．

2．3 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰哌啶（6）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和0．90 g（10．5 mmol）哌啶，制法同2．1，得棕色液體．

2．4 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰4－氧代哌啶（7）的合成

將30 mg（0．14 mmol）化 合 物3、100 mg（0．74 mmol）哌 啶 酮 鹽 酸 鹽、62 mg（0．74 mmol）碳酸氫鈉和4 m L干燥二氧六環(huán)混合，在84℃浴中反應(yīng)12 h，抽濾．用石油醚洗滌，濾液濃縮，用TLC方法分離（CH2Cl2與CH3CN的體積比為5∶1）得到黃色液體．

2．5 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰嗎啉（8）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和1．0 g（11．5 mmol）嗎啉，制法同2．4，得黃色液體．

2．6 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰苯甲胺（9）的合成

將30 mg（0．14 mmol）化合物3和1．0 g（9．3 mmol）苯甲胺混合，在88℃浴中反應(yīng)8 h．用TLC方法分離（CH2Cl2與CH3CN的體積比為5∶4），得到黃色液體．

2．7 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰－4－溴苯胺（12）的合成

在50 mg（0．28 mmol）化合物11中加入50 mg（0．54 mmol）4－溴苯胺，持續(xù)攪拌5 h．用碳酸氫鈉溶液調(diào)至p H＝9，分出水層，用二氯甲烷提取3次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥．減壓除盡溶劑，用硅膠柱層析分離（乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1洗脫），得淺黃色液體．

2．8 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰－2，5－二氯苯胺（13）的合成制法同2．7，得淺黃色液體．

化合物4－9、12－13的收率及光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1．

表1 化合物4－9、12－13的收率及光譜數(shù)據(jù)

3 藥理實(shí)驗(yàn)

3．1 材料

水迷宮為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所產(chǎn)品，避暗儀為安徽淮溪正華教學(xué)實(shí)驗(yàn)機(jī)械廠產(chǎn)品．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用BALA/C種小鼠，體重為（23±3）g，雌雄各半，由延邊大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理科提供．

3．2 方法

實(shí)驗(yàn)采用通道式水迷宮法．選用50只BALC/C種小鼠，隨機(jī)分為5個(gè)組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組及化合物8大、小劑量組，每組各為10只，分別灌胃給予等體積蒸餾水、乙醇、腦復(fù)康水溶液（3 g/kg）及80 mg/kg和40 mg/kg（0．02 m L/g）化合物8．第4 d開(kāi)始訓(xùn)練小鼠，給其記憶．第7 d正常灌胃1 h后，分別對(duì)化合物8大、小劑量組、乙醇對(duì)照組及腦復(fù)康陽(yáng)性對(duì)照組的小鼠灌胃給予400 m L/L乙醇10 m L/kg，30 min后水迷宮法測(cè)驗(yàn)．記錄2 min錯(cuò)誤次數(shù)和到達(dá)時(shí)間，采用SPSS 11．0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（xˉ±SD）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行處理．

3．3 結(jié)果

由表1可知，化合物8大、小劑量組的到達(dá)時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)與模型組相比，P值均小于0．05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．這表明化合物8對(duì)400 m L/L乙醇所致小鼠記憶再現(xiàn)困難具有明顯的改善作用，但其活性不及文獻(xiàn)［10］中報(bào)道的化合物14（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2）．

表1 化合物8對(duì)乙醇所致小鼠學(xué)習(xí)記憶再現(xiàn)困難的影響±SD）

表1 化合物8對(duì)乙醇所致小鼠學(xué)習(xí)記憶再現(xiàn)困難的影響±SD）

注：a m L/kg；b按藥片質(zhì)量計(jì)算；＃ 與空白組比較，P＜0．05；＊ 與模型對(duì)照組比較，P＜0．05

組別例數(shù)劑量/ 到達(dá)時(shí)間 錯(cuò)誤次數(shù)（mg/kg） /s空白組 10 0 14．88±7．91 14．50±6．98模型對(duì)照組10 400a 76．38±41．18＃30．38±19．09?；衔? 10 80 42．87±10．71＊8．13±2．99＊化合物8 10 40 50．63±13．73＊11．25±3．23＊化合物14 10 80 37．78±32．36＊5．22±3．73＊化合物14 10 40 38．11±23．70＊4．44±3．84＊陽(yáng)性對(duì)照組10 3 000b 25．90±19．82＊5．60±4．79＊

圖2 化合物14的結(jié)構(gòu)

［1］ Katzman R．Epidemiology of Alzheimer’s disease［J］．Neurobiol Aging，2000，21（Supp1）：1．

［2］ 張均．近年來(lái)國(guó)內(nèi)關(guān)于學(xué)習(xí)與記憶藥理研究概況［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，1986，21（8）：636．

［3］ 宋妍，李明洙．2－［1－（2－吡啶乙氧基］乙酸及衍生物的合成［J］．延邊大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2008，34（1）：40－41．

［4］ 李明洙，韓榮弼，樸生勛．對(duì)－碘苯甲氧基乙酸的合成及其對(duì)大豆催芽作用的探討［J］．吉林石油化工，1990，61（2）：39－40．

［5］ 夏玉明，羅惠善，李明洙，等．芐氧乙酸－2－二烷氨基乙酯鹽酸鹽合成及其對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的促進(jìn)作用［J］．醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30（8）：357－360．

［6］ 李明洙，陳月仙，李蓮姬，等．（2－吡嗪甲氧基）乙酸－2－二甲氨基乙酯鹽酸鹽的合成及其對(duì)小鼠慢性中毒所致記憶障礙的對(duì)抗作用［J］．延邊大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，1997，23（4）：35－36．

［7］ Swinehart C F，Lindow J T．Opticalbodies with nonepitaxilally grown crystals on surface［P］．US：3837882，1974－09－24．

［8］ Taylor K E，Jones J B．Nicotinamide coenzyme regeneration by dihydropyridine and pyridinium compounds［J］．J Am Chem Soc，1976：5689－5694．

［9］ Ochiai Eiji．Recent japanese work on the chemistry of pyridine 1－oxide and related compounds［J］．J Org Chem，1953，18（5）：534－551．

［10］ 宋明霞，劉鶴，李明洙．2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸2－取代乙酯類(lèi)化合物的合成及其對(duì)小鼠記憶力的影響［J］．延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（1）：24－26．

Synthesis and effects on learning and memory facilitation in mice of the ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamides

SONG Ming－xia1， HONG Lan2， LI Ming－zhu1＊
（1．College of Pharmacy，Yanbian University，Yanji 133000，China；2．College of Medicine，Yanbian University，Yanji 133000，China）

To discuss the effects of ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamides on learning and memory facilitation in mice．2－（1－bromoethyl）pynidine（2）was obtained through Whol－ziegler reaction using 2－ethylpyridine（1）as the starting material，which further reacted with sodium 2－ethoxy－2－oxo－ethanolate to give ethyl［2－（1－（pyridine－2－yl）ethoxy）］acetate（3）．The compounds 4－9 were obtained through the aminolysis of compound 3．Compound 3 was hydrolyzed under alkaling conndition to get compound 10．Compound 10 was treated with SOCl2，and further reacted with different substituted phenylamine to obtain compounds 12－13，respectively．The results show that the eight target compounds designed and synthesized are all new compounds，and the structures of them are confirmed by IR，1H－NMR and MS spectrum．The effect of compounds on learning and memory in mice was tested using water maze test，and the pharmacological results show the compound 8 shows strong learning and memory facilitation in mice．

ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamide；aminolysis；learning and memory

O625．23

A

1004－4353（2012）02－0154－04

2012－04－13

＊通信作者：李明洙（1956—），男，教授，研究方向?yàn)殡s環(huán)藥物合成．