醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認方式及監(jiān)管關(guān)注點

北京市藥品監(jiān)督管理局密云分局（101500）裴杰 焦彥超 王欣

2011年1月1日施行的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》共有十七處涉及“確認”內(nèi)容。本文著重闡述了醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認的方式及監(jiān)管關(guān)注點。

1 確認的定義

確認（validation）：通過提供客觀證據(jù)對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認定[1]。（注解：Validation—不同的標(biāo)準(zhǔn)，同一英文單詞可能有不同的譯文；有學(xué)者譯作“驗證”，在GB/T 19000-2008《質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語》3.8.5中譯作“確認”。本文遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的定義，使其更加符合該詞的英文本意，譯作“確認”。）

2 確認分類

按照產(chǎn)品加工和工藝的要求以及設(shè)備的變更，工藝修訂等均需通過確認的特點，可以把確認分成四種類型：前確認（prospective validation）、同步確認(concurrent validation)、回顧性確認(retrospective validation）、再確認(revalidation)。

2.1 前確認 系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進行的，按照設(shè)定的確認方案進行的試驗。

前確認是正式投放前的質(zhì)量活動，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的確認。前確認的成功是實現(xiàn)新產(chǎn)品、新工藝從設(shè)計和開發(fā)向?qū)嶋H生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的必要條件，其步驟如左圖所示。

前確認舉例及監(jiān)管關(guān)注點：

以無菌加工過程為例，在以往檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)某企業(yè)建立了純化水系統(tǒng)，但卻將50多米的輸水管埋入地下，致使間歇停產(chǎn)時無法將管路中的積水排空，導(dǎo)致滋生細菌、無法清洗、難以檢查維修。該企業(yè)在施工時忽視了前確認，沒有進行嚴格試驗和對真實的生產(chǎn)過程進行模擬，也沒有發(fā)現(xiàn)工程和設(shè)計中的失誤，沒能及時采取糾正措施，導(dǎo)致后期的工程返工，最終蒙受了很大的經(jīng)濟和信譽損失。

國內(nèi)部分生產(chǎn)機電類醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)，由于市場價格的變化往往較為頻繁地更換電氣元件（指的是不同廠家的同種規(guī)格的元件），忽視前確認，往往蘊含潛在風(fēng)險。

2.2 同步確認 生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的確認，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預(yù)定要求的活動。采用這種確認方式的先決條件是：①有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分；②有經(jīng)過確認的過程方法，靈敏度及選擇性比較好；③對所確認的設(shè)備、產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握。

同步確認舉例和監(jiān)管關(guān)注點：

例如生產(chǎn)體外診斷試劑和可吸收縫合線對空氣有干燥要求的潔凈間，其空調(diào)系統(tǒng)所能調(diào)節(jié)的濕度受外界大環(huán)境的影響，因此，確認空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合極端天氣（有時降雨持續(xù)數(shù)天或數(shù)周）的設(shè)定要求，需要雨季的考驗，但是這種驗證的條件是很難遇到的，采用同步確認的方法更為實際。（《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》第1003條（植入標(biāo)準(zhǔn)為1003條）規(guī)定：如果輸出不能被驗證，企業(yè)是否對環(huán)境控制系統(tǒng)進行確認，是否進行定期檢查以驗證該環(huán)境系統(tǒng)正確的運行。）

在監(jiān)管的過程中，企業(yè)往往忽視的3個前提條件而對某些過程采用同步確認，如環(huán)氧乙烷滅菌的碼放方式和碼放數(shù)量，企業(yè)有時根據(jù)產(chǎn)量多少進行改變，采取同步確認，這種方式存在很大質(zhì)量風(fēng)險，還應(yīng)按照前確認的方法嚴格執(zhí)行。

在這種情況下，實際模式為滿足監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，可以同時得到：①合格的產(chǎn)品；②確認的結(jié)果即“特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足”的證據(jù)。但這種方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量上的風(fēng)險，應(yīng)嚴格限定采用。

2.3 回顧性確認 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的、旨在證實正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的確認。

當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因此，其可靠性更好?；仡櫺源_認應(yīng)具備必要的條件是：①有至少充足的數(shù)據(jù)量作為樣本，生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的；②檢驗結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進行統(tǒng)計分析；③記錄中有明確的工藝條件（如輸液器拉管工藝，如果沒有設(shè)定的溫度和注塑時間的記錄，那么相應(yīng)批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析，結(jié)果也不能用作回顧性確認）；④工藝量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。

回顧性確認舉例及監(jiān)管關(guān)注點：

在實際監(jiān)管過程中，企業(yè)往往發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，某些過程需要通過回顧性確認加以認定。例如，企業(yè)通常在設(shè)備運行前進行了前確認，規(guī)定了一些設(shè)備耗材的更新周期，但是在實際運行中發(fā)現(xiàn)，某些周期參數(shù)可以更加優(yōu)化，企業(yè)常常問道，究竟多長時間應(yīng)當(dāng)更換空調(diào)的高效過濾器，多長時間應(yīng)當(dāng)清洗初效過濾器，在滿足要求的前提下最大的節(jié)約成本，其實這個問題根據(jù)不同空調(diào)廠家濾材的不同，企業(yè)空調(diào)使用頻次不同，當(dāng)?shù)乜諝赓|(zhì)量環(huán)境的不同而不同，通過長期的運行，進行圖表分析，回顧性確認往往可以解決這個問題；還有，某些產(chǎn)品的滅菌參數(shù)選擇（例如環(huán)氧乙烷滅菌的時間和加藥量等參數(shù)）和產(chǎn)品的初始污染菌有很大關(guān)系，系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常?？梢越沂竟に囘\行的某些預(yù)想不到的“最差條件”，甚至可能導(dǎo)致“再確認”的制定或者實施。

2.4 再確認 指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種原材料經(jīng)過確認并在使用一個階段以后進行的，或為法律強制性（如標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定周期確認，質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定產(chǎn)品、設(shè)備，包括軟件，工藝參數(shù)發(fā)生改變而進行確認）；或為旨在證實已確認狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行確認。再確認分為以下三種類型：

2.4.1 強制性再確認 一些列入國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)的確認工作，標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的型式和周期檢驗。

2.4.2 改變性再確認 在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，由于各種原因，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料以及管理、操作規(guī)程做某種變更，有些情況下，這種變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要影響，所以需要進行確認，稱為改變性再確認。例如：醫(yī)用高分子材料制品理療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，注塑、擠塑工藝參數(shù)或工藝路線的變更，系統(tǒng)內(nèi)重要設(shè)備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測表明存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的變遷跡象等。企業(yè)應(yīng)根據(jù)運行和變更情況以及對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小確定再確認對象，并對原來的確認方案進行回顧和修訂，以確定再確認的范圍、項目及合格標(biāo)準(zhǔn)等。

2.4.3 定期再確認 有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全起著決定性作用，如一次性使用無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的滅菌過程、監(jiān)視和測量的計算機軟件、空氣凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)等，即使這類設(shè)備及規(guī)程沒有變更，也應(yīng)定期防止漂移而進行再確認。

再確認監(jiān)管關(guān)注點：①部分項目未進行再確認，對于強制性再確認項目，企業(yè)一般都能認真對待，能及時完成，但對于改變性和定期再確認項目，一些企業(yè)便有所疏忽或者根本沒有進行再確認。如企業(yè)未在制度中進行規(guī)定，或是即便規(guī)定了也未能執(zhí)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的“在產(chǎn)品、滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時是否對滅菌過程進行再確認”，部分企業(yè)在產(chǎn)品種類、規(guī)格增加或變動時，不同產(chǎn)品混裝滅菌時未進行再確認。②部分企業(yè)對再確認的意義沒有真正理解，只是在原確認方案上加一個“再”字便成了再確認方案，部分項目不符合實際，確認方案也缺乏可操作性，成了刻舟求劍。③內(nèi)容不完善，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》第5402條（植入標(biāo)準(zhǔn)為6302條）規(guī)定“過程的確認是否至少包括：評價計劃的制定、評價的實施、評價的記錄和評價的結(jié)論（或報告）”主要問題是確認過程中的部分數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不完整，確認文件中評價不準(zhǔn)確、無建議等。④應(yīng)付性再確認現(xiàn)象時有發(fā)生，現(xiàn)場檢查也發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)對再確認存在敷衍了事或弄虛作假的行為，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》在檢查項目中有3條關(guān)于再確認方面的條款，分別為5502、5601、6306（植入標(biāo)準(zhǔn)為6401、6802、7806）。這些都表明，企業(yè)再確認的范圍、項目、方法、合格標(biāo)準(zhǔn)、再確認數(shù)據(jù)、記錄、數(shù)據(jù)分析、措施等有待進一步完善。

3 存在問題的解決方法

3.1 確認與再確認是質(zhì)量管理規(guī)范檢查內(nèi)容，部分條款涉及重點檢查項目（*項），確認與再確認文件則是企業(yè)有效實施規(guī)范要求的重要證據(jù)，工作的好壞直接反映該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理是否規(guī)范。因此，企業(yè)必須結(jié)合實際認定確認、再確認項目、制定方案。

3.2 認真開展調(diào)查工作，這是開展好確認與再確認工作的必要條件。企業(yè)應(yīng)高度重視再確認工作，成立再確認機構(gòu)和各項目確認小組，制定再確認計劃。在此基礎(chǔ)上，企業(yè)要按照相關(guān)要求做好調(diào)查，根據(jù)實際情況認真編制再確認方案，合理確定再確認項目，并根據(jù)再確認項目的不同選擇不同的再確認方法。

3.3 做好確認與再確認數(shù)據(jù)分析、評估和總結(jié)工作。參與者要根據(jù)再確認方案的要求。嚴格按照標(biāo)準(zhǔn)開展工作，如實記錄數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的原始性、真實性、可靠性。組織者應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)對確認與再確認數(shù)據(jù)進行合理分析、評估，對偏差及時糾正，對主要遺留問題及后果進行評估，并提出建設(shè)性意見和建議，最后做出確認與再確認結(jié)論，寫出總結(jié)報告。