新法合成頭孢他啶中間體α-溴代異丁酸叔丁酯

田克情 楊麗 趙有貴 胡亞偉 申玉雙

（1 河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程系, 河北 石家莊 050026；2 河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司 河北石家莊 050000）

頭孢他啶又名頭孢羥甲噻肟，是一種新型的具有較高安全性、抗綠膿桿菌有效且不引起出血傾向的第三代頭孢菌素。頭孢他啶是目前市場上銷售量較大的頭孢類藥物之一，由于頭孢他啶的專利保護(hù)期已于2001年到期，目前國內(nèi)約有20 多家制藥企業(yè)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)文號，因此，頭孢他啶上游產(chǎn)品的需求量日益增多 。α-溴代異丁酸叔丁酯是合成頭孢菌類藥物的重要醫(yī)藥中間體[3-5]，它是生產(chǎn)頭孢他啶的中間體之一。目前國內(nèi)生產(chǎn)該中間體的公司較少，多數(shù)分布在南方，采用的合成方法多數(shù)對環(huán)境污染較大，且生產(chǎn)能力較低不能滿足國內(nèi)的需求。河北省石家莊及環(huán)渤海經(jīng)濟(jì)圈是全國重要的原料藥、醫(yī)藥中間體生產(chǎn)地，經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前僅石家莊周邊就有多個醫(yī)藥化工公司需要使用大量的α-溴代異丁酸叔丁酯，如河北金通化工有限公司，晉州昌運(yùn)化工有限公司等。根據(jù)調(diào)研結(jié)果并受企業(yè)委托，對傳統(tǒng)的α-溴代異丁酸叔丁酯的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，設(shè)計了如Scheme 1 所示的合成路線。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BRUKERAC-P 500 型核磁共振儀；PE-M-1730 型紅外光譜儀；美國PMG 型質(zhì)譜儀；異丁酸，溴，紅磷為市售化學(xué)純，三聚磷酸鈉，叔丁醇，四氫呋喃為市售分析純，且做無水干燥處理。

1.2 α-溴代異丁酰溴的合成

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計和氣體吸收裝置的100mL 三口燒瓶中加入 18.4mL（0.3mol）異丁酸，紅磷 4.39g（0.12mol），在不斷攪拌下分兩次滴加溴 30.5mL（0.63mol），每次滴加1/2，控制溫度在75-85℃之間，滴加完畢保溫2h，滴加剩余的溴，控制滴加溫度95-110℃之間，滴加完畢升溫至120℃，保溫2.5h，待溶液退色后，反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行減壓蒸餾，收集91-98℃/13.3Kpa 的餾分，得無色透明液體66.5g，產(chǎn)率 96.5%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）2.01（s，6H，CH3）.

1.3 α-溴代異丁酸叔丁酯的合成

在裝有機(jī)械攪拌的250mL 三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別加入三聚磷酸鈉 27.6g（0.075mol），叔丁醇 13.3mL（0.18mol），四氫呋喃80mL ，室溫下滴加α-溴代異丁酰溴18.5 mL（0.15mol），滴加完畢后加熱回流4h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻抽濾，固相用四氫呋喃洗滌兩次，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至中行，無水Na2SO4干燥過夜，常壓蒸餾溶劑，減壓蒸餾收集83-87℃/0.98 Kpa的餾分，得無色透明液體31.8g，產(chǎn)率 95%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）：1.41（s，9H，-C（CH3）3），2.11（s，6H，-C（CH3）2）.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成目標(biāo)化合物的單因素試驗及分析研究

2.1.1 催化劑的影響

在制備α-溴代異丁酸叔丁酯時傳統(tǒng)工藝采用的催化劑多為三乙胺、吡啶等有機(jī)堿，這對環(huán)境污染較大。為了降低污染，也有一些文獻(xiàn)報道采用無機(jī)堿作為催化劑，但結(jié)果是要么產(chǎn)率不高，要么工藝條件存在一些缺點(diǎn)，難以工業(yè)化生產(chǎn)。本文分別考察了多種催化劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。從表1 可以看出，采用三聚磷酸鈉作催化劑時，反應(yīng)收率最高。

表1 不同催化劑下α-溴代異丁酸叔丁酯的收率注

2.1.2 溶劑的影響

選用三聚磷酸鈉作為酯化反應(yīng)的催化劑，分別考察不同溶劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)如如表2 所示。從表中可以看出采用四氫呋喃作溶劑時產(chǎn)率最高。

表2 不同催化劑下α-溴代異丁酸叔丁酯的收率

2.1.3 物料配比對反應(yīng)的影響

合成目標(biāo)產(chǎn)物的最后一步反應(yīng)為叔丁醇成酯，叔丁醇成酯時受空間位阻影響較大，因此將叔丁醇適當(dāng)過量，催化劑用量加大，研究了反應(yīng)溫度 65℃，四氫呋喃作溶劑時，物料配比n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化劑）對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表3 所示。從表可以看出，最合適的物料配比1：1.2：0.5。

表3 物料配比對α-溴代異丁酸叔丁酯收率的影響

2.1.4 反應(yīng)溫度的影響

在物料配比1：1.2：0.5，四氫呋喃做溶劑的條件下，研究了反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如圖2 所示。從圖2 可以看出隨著反應(yīng)溫度的升高，收率逐漸升高，在65℃時收率最高。

圖2 反應(yīng)溫度對收率的影響

2.1.5 反應(yīng)時間的影響

在物料配比1：1.2：0.5，反應(yīng)溫度65℃，四氫呋喃做溶劑時研究了反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響，實驗結(jié)果如圖3所示。

圖3 反應(yīng)時間對收率的影響

從圖可以看出，反應(yīng)開始階段由于反應(yīng)物濃度較高反應(yīng)速率較快，當(dāng)反應(yīng)一段時間后，反應(yīng)物濃度降低，目標(biāo)化合物3 的濃度升高，再延長反應(yīng)時間，收率不再提高，因此最佳反應(yīng)時間為4h。

2.2 合成α-溴代異丁酸叔丁酯的正交試驗

為進(jìn)一步研究各反應(yīng)條件之間對產(chǎn)物產(chǎn)率的相互影響規(guī)律，在單因素實驗基礎(chǔ)上，首先確定了溶劑和催化劑，然后采用正交試驗法研究物料配比（A）、反應(yīng)溫度（B）、反應(yīng)時間（C）三個因素對于目標(biāo)化合物的影響，以便尋找出最佳的工藝條件，各因素水平值見表3，實驗結(jié)果見表4。

表3 實驗因素水平表

表4 正交實驗結(jié)果與分析

通過極差分析可知，實驗中影響因素的主次順序為物料配比為主要因素，其次為反應(yīng)時間，而溫度相對來說則較小。最優(yōu)工藝條件為A2B1C2，即反應(yīng)溫度65℃，反應(yīng)時間4h，n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化劑）=1：1.2：0.5，在該工藝條件下，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率為95%。

本文研究了以異丁酸、溴和叔丁醇為原料合成α-溴代異丁酸叔丁酯的新方法，該方法所用原料價格便宜，合成步驟將傳統(tǒng)的三步反應(yīng)縮短為兩步反應(yīng)，酯化反應(yīng)所用的催化劑以無機(jī)的三聚磷酸鈉替代目前所用的吡啶等有機(jī)堿，減少了對環(huán)境的污染。通過正交實驗得出合成α-溴代異丁酰溴和叔丁醇反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。該方法具有產(chǎn)率高、污染小、試劑便宜易得且路線簡單等優(yōu)點(diǎn)，值的做進(jìn)一步的中試生產(chǎn)研究。

[1]曾凡榮，吳平等.老年人肺部感染臨床特點(diǎn)[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，1995,1（1）：23-24.

[2]王玉環(huán).頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性硫酯的合成研究[D].北京：北京化工大學(xué)，2004，14-15.