依達(dá)拉奉治療急性一氧化碳中毒療效及安全性分析

張 禹 楊 晨 孟 娟 呂 艷 胡慧軍 潘樹義

海軍總醫(yī)院高壓氧科，北京 100048

急性一氧化碳中毒（ACOP）是內(nèi)科急癥，可造成以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的多臟器損害，重癥患者除需盡快行高壓氧治療迅速排出體內(nèi)一氧化碳減輕組織缺氧外，尚需給予積極藥物治療。早期給予糖皮質(zhì)激素、改善循環(huán)藥物、神經(jīng)保護(hù)劑等治療對(duì)減少后遺癥，降低遲發(fā)腦病的發(fā)生率起到了積極作用[1]。同時(shí)，發(fā)生ACOP時(shí)自由基產(chǎn)生增多，其造成的細(xì)胞損傷不容忽視，如能有效清除自由基將進(jìn)一步減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除藥物，2008年1月～2011年4月，我科在高壓氧（HBO）綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉治療中、重度ACOP患者30例，進(jìn)行臨床觀察并監(jiān)測(cè)患者肝腎功能變化，探討依達(dá)拉奉治療ACOP的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取同期收治的發(fā)病時(shí)間＜6 h的ACOP患者65例，患者有一氧化碳接觸史，淺至重度昏迷，可合并有腦水腫、肺水腫、心肌損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，有神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征（肌張力增高、病理征陽性），分級(jí)為中、重度[2]。已排除搶救無效死亡者，既往有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者及年齡在20歲以下或70歲以上者。隨機(jī)分為依達(dá)拉奉治療組（治療組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組）。治療組30例，男18例，女12例；年齡23～62歲，平均（42.5±5.5）歲。 對(duì)照組 35例，男 21例，女 14例；年齡21～65 歲，平均（44.2±7.5）歲。 兩組患者年齡、性別、既往史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組入院后均給予高壓氧及常規(guī)藥物治療，包括糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)保護(hù)劑、改善腦循環(huán)藥物等，根據(jù)病情使用脫水劑、利尿劑、強(qiáng)心劑等。治療組加用依達(dá)拉奉30 mg+生理鹽水 100 mL，靜脈滴注，1次/d，連用 7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者在出院時(shí)用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）比較兩組患者的認(rèn)知功能恢復(fù)情況。隨訪2個(gè)月，比較兩組患者遲發(fā)腦病的發(fā)生率。治療組于用藥前后行肝、腎功檢查，比較患者肝腎功能的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]

治愈：癥狀消失，無后遺癥及并發(fā)癥；好轉(zhuǎn)：癥狀消失，體征消失或遺留某些后遺癥；無效：癥狀及體征均未改善?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為93.33%，對(duì)照組總有效率為74.29%。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及遲發(fā)腦病發(fā)生率比較

治療組MMSE評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨訪兩組遲發(fā)腦病發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及遲發(fā)腦病發(fā)生率比較

2.3 依達(dá)拉奉治療前后肝腎功能變化比較

治療組應(yīng)用依達(dá)拉奉后，5例發(fā)生谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥并給予保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)腎功能損害。見表3。

表3 依達(dá)拉奉治療前后肝腎功能變化比較（±s）

表3 依達(dá)拉奉治療前后肝腎功能變化比較（±s）

注：與治療后比較，*P＜0.05

時(shí)間 例數(shù) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmol/L）治療前治療后30 30 55.32±5.47*58.06±4.56 88.76±9.13 76.24±8.79 8.89±0.89 6.62±0.92

3 討論

ACOP后組織缺氧，線粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)因缺氧、乏能、Ca2+超載等原因?qū)е鹿δ芟陆?，線粒體呼吸鏈無法生成足夠的電子。當(dāng)機(jī)體脫離中毒環(huán)境后，較多的氧進(jìn)入線粒體，由于呼吸鏈中斷電子缺乏，氧原子無法轉(zhuǎn)化為O2-與三羧酸循環(huán)脫下來的H+結(jié)合生成H2O，較多的氧發(fā)生單電子還原生成氧自由基（O2-、OH-等）。同時(shí)因組織缺氧，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）等抗氧化酶的活性降低，清除自由基能力減低，導(dǎo)致增多的氧自由基無法被有效清除。大量自由基產(chǎn)生對(duì)組織最嚴(yán)重的損害是會(huì)啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，迅速奪走細(xì)胞膜上多不飽和脂肪酸亞甲基上的氫原子，生成脂質(zhì)過氧化物，大量的脂肪酸被消耗使細(xì)胞膜的功能和結(jié)構(gòu)遭到破壞，膜通透性增強(qiáng)或膜裂解導(dǎo)致細(xì)胞死亡[4-6]。自由基增多還可損壞蛋白質(zhì)，降低酶活性，破壞染色體，與ACOP后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。因此清除自由基，阻斷自由基連鎖反應(yīng)是治療ACOP的重要環(huán)節(jié)。

依達(dá)拉奉是于2001年4月在日本首次上市的新型自由基清除劑，化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子量小，具有親脂基團(tuán)，容易透過血腦屏障。靜脈給藥能捕獲腦內(nèi)具有高度細(xì)胞毒性的·OH，減少自由基的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而減輕腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞損傷。依達(dá)拉奉還可抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)的生成，抑制遲發(fā)性神經(jīng)凋亡[7]。

本研究采用病例對(duì)照方法，在高壓氧及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉治療。出院時(shí)評(píng)估治療組的總有效率為93.33%，而對(duì)照組的總有效率為74.29%，同時(shí)治療組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，兩組遲發(fā)腦病的發(fā)生率比較無顯著性差異。說明依達(dá)拉奉治療急性一氧化碳中毒有明顯療效，對(duì)重癥患者智能水平的提高有一定的作用，但是在遲發(fā)腦病的預(yù)防方面未發(fā)現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。依達(dá)拉奉在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過腎臟排泄，肝腎功能有可能受到影響[8]。本研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉對(duì)ACOP患者的腎功能無明顯影響，5例應(yīng)用依達(dá)拉奉治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，這5例患者中毒后發(fā)生肝功能損害，谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常值，應(yīng)用依達(dá)拉奉后谷丙轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高，停藥并給予保肝治療后逐步好轉(zhuǎn)。這提示我們重度ACOP患者往往伴有急性肝功能損害，此時(shí)應(yīng)用依達(dá)拉奉有可能會(huì)進(jìn)一步加重肝損害，選藥時(shí)需要結(jié)合病情綜合考慮。

本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉作為一種自由基清除劑，在治療重度ACOP方面具有確切的療效，可在臨床治療中推廣使用。使用過程中應(yīng)檢測(cè)患者的肝功能，在原有肝功能異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如必須應(yīng)用需同時(shí)給予積極保肝治療。

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