影響HBeAg 陽性慢性乙肝拉米夫定抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素探討

周穩(wěn)蘭，陸春芬，盧應(yīng)梅，朱蔚崗

核苷(酸)類似物是臨床治療慢性乙型肝炎患者的重要藥物，療效已經(jīng)得到肯定，但因?qū)BV-cccDNA無直接作用，需長(zhǎng)期使用，故如何取得更好療效及何時(shí)停藥是患者最關(guān)心的問題。本研究對(duì)近年來HBeAg陽性慢乙肝(HBV DNA＞105copies/ml)接受拉米夫定抗病毒治療者進(jìn)行回顧性分析，探討基線ALT、HBV-DNA水平與24周時(shí)HBV-DNA檢測(cè)不到率以及與遠(yuǎn)期療效的關(guān)系;并探討發(fā)生HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間的長(zhǎng)短與停藥復(fù)發(fā)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于我院2000年10月～2006年10月住院或門診可隨訪的慢性乙肝患者共124例，其中男82例，女42例，平均年齡為(43.7±14.3)歲。均為 HBeAg(+)、HBV-DNA＞105copies/ml者，診斷符合2000年(西安)中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。124例患者中單用拉米夫定組(A組)78例，拉米夫定加胸腺肽α1治療組(B組)46例，這些患者在接受抗病毒前6個(gè)月內(nèi)均未行抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑治療。所有病例按基線ALT水平分為:組1:ALT≥5ULN;組2:5ULN＞ALT＞2ULN;組3:2ULN≥ALT＞1ULN;按基線HBV-DNA水平分為:組4:HBV-DNA≥5.0 ×107copy/ml，組 5:HBV DNA ＜5.0 ×107copy/ml。

1.2 治療方法 A、B 2組均采用拉米夫定(葛蘭素威康公司生產(chǎn))100 mg口服每日1次，而B組于治療后3個(gè)月開始加用胸腺肽α1(海南雙成藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1.6 mg皮下注射，每周2次×6個(gè)月，各組患者均同時(shí)應(yīng)用一般護(hù)肝藥物治療。治療過程中發(fā)生HBV-YMDD變異，加用阿德福韋酯(葛蘭素威康公司生產(chǎn))10 mg口服，每日1次。

1.3 觀察指標(biāo) 全部病例于治療前、治療期間(前12月內(nèi)每月、以后每3月)觀察臨床和生化指標(biāo)，于治療前、治療后每3個(gè)月檢測(cè)血清 HBVM(ELISA法)、HBV DNA(PCR法，HBV DNA＜1×103copy/ml為陰性)，HBV YMDD變異檢測(cè)送江蘇省人民醫(yī)院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 基線ALT水平與治療24周時(shí)HBV-DNA檢測(cè)不到率的關(guān)系 見表1。

2.2 基線HBV DNA水平與24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率的關(guān)系 見表2。

2.3 基線ALT水平與治療12月時(shí)HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率的比較 見表3。

表1 基線ALT水平與治療24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率的關(guān)系(n，%)

表2 基線HBV DNA水平與24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率的關(guān)系(n，%)

表3 基線ALT水平與治療12月HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率的比較(n，%)

2.4 A、B2組治療后12、24、36月的療效比較 26例血清轉(zhuǎn)換者繼續(xù)鞏固治療1年，停藥觀察1年，復(fù)發(fā)率23.1%(6/26)。20例血清轉(zhuǎn)換者繼續(xù)鞏固治療6月，停藥觀察1年，復(fù)發(fā)率50%(10/20);二者相比差異有顯著性(χ2=3.612，P ＜0.05)，見表4、表5。CCCDNA[1]。由于其作用機(jī)理是抑制而不是殺滅HBV，肝細(xì)胞內(nèi)的HBV能否被清除，取決于機(jī)體的免疫清除能力[2]，患者在治療未達(dá)到HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換前停藥，病毒可再度活躍復(fù)制，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，因此，長(zhǎng)期服用可使病毒受到持續(xù)抑制，在機(jī)體免疫應(yīng)答的協(xié)助下，有望取得持續(xù)緩解[1]。ALT＞2ULN的患者往往是處于免疫清除階段，因而血清轉(zhuǎn)換較高。胸腺肽α1是一種免疫增強(qiáng)劑，可以調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)毒性T淋巴細(xì)胞的活化，并通過調(diào)節(jié)活性的淋巴細(xì)胞，釋放各種淋巴因子攻擊受病毒感染的肝細(xì)胞，直接導(dǎo)致cccDNA的減少，從而使病毒蛋白的表達(dá)減少[2]。

表4 2組治療后HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率(%)比較

本組資料顯示:基線ALT≥5ULN，24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率、治療1年HBeAg/抗 HBe血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于5ULN＞ALT＞2ULN、2ULN≥ALT＞1ULN(統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異);基線HBV DNA＜5.0×107copy/ml，24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率顯著高于 HBV DNA≥5.0×107copy/ml(P＜0.001);A、B2組于治療3個(gè)月時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為60%左右，此時(shí)A組在病毒復(fù)制受到明顯抑制時(shí)加用胸腺肽α1，結(jié)果顯示:HBV DNA陰轉(zhuǎn)率逐漸上升，于治療12月時(shí)達(dá)84.8%，而B組雖然也有上升，但顯著低于A組(P＜0.05)，經(jīng)檢測(cè)已有7例發(fā)生了YMDD變異。而HBeAg/抗HBe的轉(zhuǎn)換率比較，在9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)A組均顯著高于B組(P＜0.05或0.01)。延長(zhǎng)療程至24月、36月顯示:HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/抗HBe的轉(zhuǎn)換率均顯著高于B組(P＜0.01或0.001);而24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到者，36月時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率66.7%、HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率達(dá)51.2%;A組在治療24月時(shí)、36月時(shí)HBV-YMDD變異累計(jì)發(fā)生率分別為:10.9%、23.9%，顯著低于B組(P＜0.05或0.01)，且A組患者發(fā)生HBV-YMDD變異在治療后18個(gè)月，而B組在治療后9個(gè)月即有患者出現(xiàn)HBV-YMDD變異。124例患者中26例血清轉(zhuǎn)換者繼續(xù)鞏固治療1年，停藥觀察1年，復(fù)發(fā)率23.1%(6/26);20例血清轉(zhuǎn)換者繼續(xù)鞏固治療6月，停藥觀察1年，復(fù)發(fā)率50%(10/20)，二者比較，差異有顯著性(χ2=3.612，P ＜0.05)。

本研究結(jié)果顯示:基線ALT高、HBV-DNA低(＜107copy/ml)，24周時(shí)HBV-DNA檢測(cè)不到率高，遠(yuǎn)期(三年)療效持久?；颊甙l(fā)生HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間越長(zhǎng)停藥后復(fù)發(fā)率越低。慢性乙肝患者在拉米夫定治療后病毒復(fù)制大幅度降低時(shí)加用免疫增強(qiáng)劑胸腺肽α1，可以進(jìn)一步降低HBV DNA水平，減少并延遲HBV YMDD變異株的發(fā)生，提高了HBeAg/抗HBe的轉(zhuǎn)換率，減少了停藥后復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效肯定，是一種治療慢性乙型肝炎的安全有效方法。

表5 A、B2組治療后HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率(%)比較

2.5 24周時(shí)HBV檢測(cè)不到者與36月時(shí)的療效關(guān)系 24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到者，36月時(shí) HBV DNA檢測(cè)不到率66.7%、HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率達(dá)51.2%。

2.6 AB2組治療24月、36月的累計(jì)變異率的比較 A、B2組治療24月時(shí)HBV-YMDD變異累計(jì)發(fā)生率分別為:10.9%(5例)、37.2%(29 例)，A 組顯著低于 B 組(χ2=10.06，P ＜0.01);36月時(shí)HBV-YMDD變異累計(jì)發(fā)生率分別為23.9%(11例)、47.4%(37例)，A 組仍顯著低于 B 組(χ2=4.85，P＜0.05)。

3 討論

拉米夫定是一種安全有效的藥物，能較好地抑制HBV復(fù)制。但尚無證據(jù)顯示拉米夫定可清除肝細(xì)胞內(nèi)的

[1]姚光弼，崔振宇，姚集魯，等.國(guó)產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的期臨床試驗(yàn)[J].中華肝臟病雜志，2003，11(2):102-108.

[2]周穩(wěn)蘭，陸春芬，朱蔚崗，等.拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效觀察[J].淮海醫(yī)藥，2009，27(2):159-160.