羅格列酮對(duì)阿爾茨海默病治療作用的Meta分析

姚 燕，張?zhí)煲?,楊 芳，郭蔚瑩，張晴晴，于雅琴

(1.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，吉林 長(zhǎng)春 130021；2．吉林大學(xué)第一醫(yī)院健康促進(jìn)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界約240萬(wàn)人患有AD，而且隨著人口老齡化的日益嚴(yán)重[2]，AD的患病率還將持續(xù)上升。據(jù)估計(jì)，截止到2020年，在世界范圍內(nèi)AD患者的數(shù)量將達(dá)到410萬(wàn)[3-4]。AD不僅嚴(yán)重影響老年人的身體健康和生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題。目前廣泛用于治療AD的藥物——乙酰膽堿酶抑制劑(AChEI)的療效欠佳，因此國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量臨床試驗(yàn)來(lái)探索治療AD的新方法[4]。越來(lái)越多的證據(jù)[5-6]表明：與糖尿病相關(guān)的胰島素抵抗和外周高胰島素血癥是AD的危險(xiǎn)因素之一，且加重AD的病情進(jìn)展。羅格列酮作為一種口服降糖藥可以通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPAR-γ)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，促進(jìn)線粒體的生物合成[7-8]。近年來(lái)已有一些學(xué)者[1，9-12]開(kāi)展臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這種降糖療法對(duì)于AD患者的治療作用，但研究結(jié)果缺乏一致性。Watson等[12]認(rèn)為羅格列酮對(duì)AD有一定的治療作用，而Harrington等[9]并未發(fā)現(xiàn)羅格列酮可以改善AD患者的認(rèn)知功能。為綜合分析羅格列酮對(duì)于AD的療效，本文作者采用Meta分析的方法,對(duì)以往的研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合評(píng)價(jià)，旨在為羅格列酮的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法檢索1980—2012年在Medline(Pubmed)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)中有關(guān)羅格列酮對(duì)AD治療作用的文獻(xiàn)。檢索策略采用MeSH主題詞與關(guān)鍵詞檢索相結(jié)合的方法。英文主題詞為“Alzheimer disease”，英文關(guān)鍵詞為“rosiglitazone”；中文關(guān)鍵詞為“羅格列酮”、“rosiglitazone”、“老年癡呆”、“阿爾茨海默病”、“Alzheimer disease”。對(duì)于初次檢索出的文獻(xiàn)，首先閱讀其摘要，篩選出有關(guān)羅格列酮治療AD的研究，然后獲取文獻(xiàn)原文，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步判斷該文獻(xiàn)是否進(jìn)入本次研究。

1.2 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)精神病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS/ADRDA)；②研究?jī)?nèi)容為羅格列酮對(duì)于AD患者認(rèn)知功能的影響；③研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT)；④有綜合的評(píng)價(jià)指標(biāo)，即AD評(píng)估量表認(rèn)知部分量表(ADAS-cog)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能；臨床癡呆量表(CDR)、印象變化量表(CIBIC+)評(píng)價(jià)總體功能；以不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)資料交代不清或不全等；②當(dāng)多篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)來(lái)源于同一樣本人群時(shí)，只取其質(zhì)量較好的一篇，其余的文獻(xiàn)排除。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad法對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)估：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法。計(jì)算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列2分；試驗(yàn)提到隨機(jī)分配，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未交待1分；半隨機(jī)或未隨機(jī)0分。②雙盲法。描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?分；試驗(yàn)僅提及采用雙盲法1分；試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)0分。③退出與失訪。對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述1分；沒(méi)有提到退出與失訪0分?？偡?分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究[13]。

1.4 數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)。所有分歧通過(guò)討論解決，必要時(shí)交由第三方仲裁。提取的數(shù)據(jù)包括：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，干預(yù)措施(藥物、劑量、持續(xù)時(shí)間)，其他允許服用的藥物，人群特征，樣本數(shù)量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及結(jié)果的評(píng)定方法。在這些納入的研究中，盡可能采用意愿分析(ITT)結(jié)果。

1.5 測(cè)量工具ADAS-cog：對(duì)記憶、語(yǔ)言、操作能力和注意力4個(gè)方面進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估。評(píng)分范圍為0～70分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越嚴(yán)重[14]。CDR：評(píng)估受試者記憶、定向、解決問(wèn)題、社交事務(wù)、家庭生活與生活自理6方面的表現(xiàn)。按嚴(yán)重程度分5個(gè)等級(jí)：0分表示健康，0.5分表示可疑癡呆，1分表示輕度癡呆，2分表示中度癡呆，3分表示重度癡呆[15]。CIBIC+：以臨床醫(yī)生面訪為基礎(chǔ)的印象變化，是一個(gè)主要以評(píng)估AD患者全面變化的工具，包括認(rèn)知、功能和行為3方面癥狀?？偡?分，分?jǐn)?shù)越高功能下降越嚴(yán)重[16]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Review Manager 5.0進(jìn)行Meta分析。對(duì)各研究效應(yīng)量做異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果確定研究效應(yīng)量合并的方法，若P≥0.05，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果間同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(CI)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)共檢索出英文文獻(xiàn)58篇，中文文獻(xiàn)7篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共3篇英文文獻(xiàn)入選本研究[9-11]。由于每篇文獻(xiàn)均研究了2個(gè)劑量的羅格列酮(2和8 mg)對(duì)AD的影響，且Harrington等[9]的研究中還包含2組不同人群的RCT研究,因此共有8項(xiàng)RCT研究納入本研究。所有文獻(xiàn)的基線數(shù)據(jù)，如認(rèn)知功能以及其他能影響認(rèn)知功能和研究結(jié)果(年齡、教育程度、性別)的基線指標(biāo)在干預(yù)組與對(duì)照組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各研究主要特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 各文獻(xiàn)研究主要特點(diǎn)

2.2 認(rèn)知功能療效評(píng)價(jià)共8項(xiàng)RCT研究比較了羅格列酮和安慰劑治療AD后研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)ADAS-cog評(píng)分變化。對(duì)此8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：各研究間具有異質(zhì)性(χ2=1378.02，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果：WMD合并=-0.39,95%CI為(-0.69，-0.08)。治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。見(jiàn)圖1。

剔除1項(xiàng)研究結(jié)果與其他研究結(jié)果差別較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除時(shí)的結(jié)果比較，改變不明顯：各研究之間仍具有異質(zhì)性(χ2=1 306.26，P<0.01)。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，WMD合并=-0.47,95%CI為(-0.79,-0.15)，治療組與對(duì)照組ADAS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了治療后研究對(duì)象的ADAS-cog評(píng)分變化在2組間的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=997.62，P<0.01)，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果：WMD合并=-0.43,95% CI為(-1.01，0.16)，治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)ADAS-cog評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=112.98,P<0.01)，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。WMD合并=-0.34,95%CI為(-0.55，-0.13)，治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

納入文獻(xiàn)中共有6項(xiàng)RCT研究報(bào)道了羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明:各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=1 469.57，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)的合并效應(yīng)量為-1.09,95% CI為(-2.26,0.08)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見(jiàn)圖2。

圖1 羅格列酮在認(rèn)知功能方面對(duì)于AD療效的Meta分析

剔除2項(xiàng)與其他研究結(jié)果差別較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除時(shí)的結(jié)果比較改變較明顯：各研究之間仍具有異質(zhì)性(χ2=53.15，P<0.01)。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，SMD合并=-0.67,95%CI為(-1.03,-0.32)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項(xiàng)RCT研究報(bào)道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CIBIC+或CDR評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明:各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=887.31，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SMD合并=-1.80,95%CI為(-4.17,0.57)，治療組與對(duì)照組CIBIC+或CDR評(píng)分變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=327.13，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SMD合并=-0.38,95%CI為(-1.55,0.79)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53)。見(jiàn)圖2。

2.3 安全性評(píng)價(jià)本研究納入的8項(xiàng)RCT研究均報(bào)道了羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各研究之間具有異質(zhì)性(χ2=14.07，P=0.05),故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=1.16,95%CI為(0.97,1.37)，治療組與對(duì)照組在治療AD的安全方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。見(jiàn)圖3。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有同質(zhì)性(χ2=7.23，P=0.06),故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=0.99,95%CI為(0.85,1.17)，治療組與對(duì)照組在治療AD的安全性方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95)。見(jiàn)圖4。

8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有同質(zhì)性(χ2=0.63，P=0.89),故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=1.33,95%CI為(1.13,1.56)，治療組與對(duì)照組在安全性方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖5。

2.4 發(fā)表偏倚本研究納入文獻(xiàn)較少，未進(jìn)行倒漏斗圖分析。

3 討 論

羅格列酮是一種口服降糖藥物，可通過(guò)激活PPAR-γ增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，并且可以通過(guò)抑制NF-κB依賴性基因的表達(dá)產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎反應(yīng)[17-18]。自Watson等[12]率先開(kāi)展臨床試驗(yàn)，提出羅格列酮可能是臨床上治療AD的新方法后，一些學(xué)者陸續(xù)報(bào)道了羅格列酮和吡格列酮在臨床試驗(yàn)中對(duì)于AD的治療作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺乏一致性。本研究通過(guò)檢索以羅格列酮作為干預(yù)組、以安慰劑作為對(duì)照組的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：以ADAS-cog評(píng)分變化作為治療評(píng)價(jià)指標(biāo)，羅格列酮對(duì)于AD有一定的治療作用，但當(dāng)以治療劑量分層進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)：2 mg的羅格列酮并未顯示出對(duì)于AD的治療作用，而8 mg的羅格列酮對(duì)AD患者的認(rèn)知功能有一定的改善作用，這提示羅格列酮與其對(duì)于AD的治療作用可能存在著一定的劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量的升高，療效也隨之增加。當(dāng)以CDR或CIBIC+評(píng)分變化為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，羅格列酮并未顯示出一定的療效，經(jīng)敏感性分析后，結(jié)果改變較明顯，即顯示出對(duì)于AD患者總體功能的改善作用，當(dāng)按照羅格列酮的劑量分層進(jìn)行亞組分析，其結(jié)果無(wú)較大變化，因此現(xiàn)有證據(jù)尚不足以推斷出羅格列酮在總體功能方面對(duì)AD患者的治療作用。以任一不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但當(dāng)按治療劑量分層進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn):服用8 mg羅格列酮發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)較高，而2 mg羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著羅格列酮?jiǎng)┝康纳?，其安全性可能隨之降低，在應(yīng)用羅格列酮治療AD患者時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。以上證據(jù)表明：羅格列酮對(duì)于AD有一定的治療作用，這與之前在AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的PPAR-γ激活劑可以降低淀粉樣斑塊的沉積，減輕突觸連接的損失，并改善記憶和認(rèn)知功能的研究結(jié)果[19-21]一致，提示羅格列酮可能成為一種未來(lái)治療AD的新藥物。

圖2 羅格列酮在總體功能方面對(duì)于AD療效的Meta分析

圖3 羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

圖4 2 mg羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

圖5 8 mg羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

按照治療劑量進(jìn)行亞組分析的結(jié)果提示：羅格列酮與其療效及安全性可能存在一定的劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量的提高，療效隨之上升，但其安全性隨之下降。今后可開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)探索用羅格列酮治療AD的合適劑量(即選擇2～8 mg的劑量)，以保證其療效及安全性。

本研究利用Meta分析的方法對(duì)所收集資料進(jìn)行分析，除Meta分析方法本身的缺點(diǎn)之外，還存在一定的局限性：①現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于PPAR-γ激活劑治療AD的臨床試驗(yàn)較少，本研究只納入3篇文獻(xiàn)，得到的結(jié)果可能存在一定的偏倚。②研究所收集的只是公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，大量未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)無(wú)法檢索，可能存在一定發(fā)表性偏倚。因此,還需要大量嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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