阿立哌唑輔助治療利培酮所致女性月經(jīng)紊亂的臨床研究

曲春暉,劉錫亮,馬 密

(青島市精神衛(wèi)生中心,山東 青島 266000)

阿立哌唑是2002年在美國上市的新型抗精神病藥,它是一種高親和力的人類多巴胺 D2受體和多巴胺自受體的部分激動劑 ,對 D4受體親和力較低。長期應(yīng)用利培酮治療精神分裂癥所引起的月經(jīng)紊亂給女性患者帶來了極大的痛苦,影響其情緒及生活質(zhì)量[1,2]。Lee JS等[3,4]報(bào)道阿立哌唑較少引起催乳素水平升高和體重增加。為此,我們對用利培酮治療后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂的女性精神分裂癥患者換用或合用阿立哌唑治療,以評估該藥長期治療后的療效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇 2009-01～2011-01在我院門診及住院治療的精神分裂癥患者中,因服用利培酮導(dǎo)致月經(jīng)紊亂的女性患者,符合 CCMD-3精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) ,年齡16～40歲;服用利培酮前月經(jīng)規(guī)律;經(jīng)利培酮治療至少6個(gè)月;由利培酮導(dǎo)致的月經(jīng)紊亂至少持續(xù)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳期患者;月經(jīng)紊亂是由其他疾病、治療藥物以及應(yīng)激、抑郁等精神因素引起者;已知對阿立哌唑過敏、耐受差或無效者;目前患嚴(yán)重軀體疾病者;酒精及藥物依賴者。均由患者及家屬簽署對本研究的知情同意書。

符合標(biāo)準(zhǔn)者共31例,1例(3.23%)因經(jīng)濟(jì)原因中途退出。完成試驗(yàn)的30例患者平均年齡(34.2±7.9)歲。入組時(shí)服用利培酮的劑量為(4.37±0.85)mg/d。

1.2 方法

阿立哌唑(商品名:安律凡)治療劑量一般在5～30mg/d,根據(jù)患者治療具體臨床表現(xiàn) ,第1周加用阿立哌唑5mg/d,若月經(jīng)沒有恢復(fù)正常,則第 4周末阿立哌唑加量至10mg/d;此后每2周加量一次 ,每次5mg,月經(jīng)恢復(fù)正常即停止加量,最大劑量為30mg/d。利培酮可減量,也可維持原量。療程為24周,若出現(xiàn)焦慮、失眠、錐體外系不良反應(yīng)可選用普萘洛爾、苯二氮卓類藥物和鹽酸苯海索對癥處理。采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評定療效,副反應(yīng)量表 (TESS)評定不良反應(yīng),于治療前及治療第 4、8、12、24周末各評定 1次。治療前及治療期間監(jiān)測生命體征、心電圖、血常規(guī)及記錄病人月經(jīng)周期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用 SPSS19.0軟件包對資料進(jìn)行 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效

17例閉經(jīng)患者中,15例(88.24%)月經(jīng)來潮,恢復(fù)月經(jīng)周期且月經(jīng)量基本正常;13例月經(jīng)不規(guī)律患者中12例(92.31%)明顯改善。其中30例患者中利培酮合用阿立哌唑的患者共24例,單用阿立哌唑的患者為6例。

2.2 對臨床療效的影響

通過對 PAN SS各時(shí)點(diǎn)的觀察,發(fā)現(xiàn)換用或合用阿立哌唑治療后各時(shí)點(diǎn)與用利培酮治療6個(gè)月比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞ 0.05),提示換用或合用阿立哌唑后對療效無明顯影響。見表1。

表1 治療前后 PAN SS評分比較 (±s)

表1 治療前后 PAN SS評分比較 (±s)

注:與治療前比較,P值均＞ 0.05。

PANSS 治療前 治療4周 治療8周 治療12周 治療24周總分 42.6±7.7 41.5±7.1 41.8±7.2 40.6±6.4 40.1±6.8陽性癥狀 8.5±6.8 8.6±6.2 8.9±5.3 8.4±5.9 8.7±4.9陰性癥狀 8.6±5.1 8.5±6.2 8.8±4.7 8.9±5.4 8.2±4.9一般精神病理癥狀 21.5±6.9 20.5±6.5 21.3±6.1 20.3±5.4 20.6±5.9

2.3 安全性評定

在30例患者為期24周的治療中 ,發(fā)生3例失眠,1例口干,1例頭痛,沒有患者因藥物副反應(yīng)而退出觀察。3例失眠患者加用苯二氮卓類藥物改善睡眠。

3 討論

在生理狀態(tài)下,催乳素分泌受催乳素釋放抑制因子及自身負(fù)反饋的調(diào)節(jié),催乳素水平增高可使正中隆起多巴胺釋放增加,并與催乳素分泌細(xì)胞的 D2受體結(jié)合,抑制催乳素分泌。利培酮可阻斷垂體前葉 D2受體,使負(fù)反饋失能,導(dǎo)致高催乳素血癥[1,2],嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)閉經(jīng)、泌乳等癥狀[5,6],從而影響治療的依從性。

阿立哌唑是第二代新型抗精神病藥 ,其對多巴胺 D2受體和 D3受體及5-HT1A和 5-HT2A受體具有高度親和力,對多巴胺 D4受體、5-HT2C、5-HT7受體、-腎上腺素和組胺H1受體具有中度親和力,對膽堿受體無親和力。阿立哌唑?qū)Χ喟桶?D2受體的親和力遠(yuǎn)高于多巴胺 D1受體,是多巴胺 D2受體、5-HT1A受體的部分激動劑,5-HT2A受體的拮抗劑。它既可上調(diào)多巴胺功能的不足,又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn),是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑[7]。它可根據(jù)內(nèi)環(huán)境中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化來調(diào)節(jié)激動和拮抗作用,從而達(dá)到組織系統(tǒng)平衡狀態(tài),這種獨(dú)特的作用機(jī)制可能是其低毒副作用的基礎(chǔ)。國外文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道其不良反應(yīng)少而輕微,安全性好,臨床試驗(yàn)表明其不引起血清催乳素水平的升高,且能抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素的升高,并且國外研究者曾做過長達(dá)64周的試驗(yàn),認(rèn)為阿立哌唑有效、安全,更容易耐受[8]。國內(nèi)研究者也有此類報(bào)道[9,10],對抗精神病藥物所致高催乳素血癥的精神分裂癥患者合并使用小劑量阿立哌唑,可在中短期內(nèi)有效降低抗精神病藥物所致的高催乳素血癥,且不良反應(yīng)少。因此用阿立哌唑治療的患者很少發(fā)生月經(jīng)改變及泌乳,可能與阿立哌唑?qū)Χ喟桶?D2受體具有持續(xù)抑制有關(guān),適合女性患者服用。

本調(diào)查資料所顯示的各種數(shù)據(jù)與國內(nèi)外臨床研究結(jié)果基本吻合。精神科一般建議精神分裂癥使用單一藥物治療,以避免聯(lián)合用藥所導(dǎo)致的藥物相互反應(yīng)。不過在本組24周的合并藥物治療中,我們觀察到患者的精神癥狀并沒有明顯變化,并且無重大不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,本研究提示阿立哌唑?qū)嗤鸬呐跃穹至寻Y患者的月經(jīng)紊亂有一定治療作用,同時(shí)安全性高,耐受性好,有利于女性患者的長期堅(jiān)持治療。但本研究樣本例數(shù)較少,僅限于女性患者,且并未對女性患者的體重增加及骨質(zhì)疏松等相關(guān)副反應(yīng)進(jìn)行觀察,因此需要今后進(jìn)一步的觀察。

[1]Knegtering R,Baselmans P,Castelein S,et al.Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidonein elevating blood prolactin levels[J].Am J Psychiatry,2005,162(5):1010-1012

[2]Melkersson K,Berinder K,Hulting AL.Effect of antipsychoticinduced hyperprolactinemia on anthropometric measures,insulin sensitivity and lipid profile in patients with schizophrenia or related psychoses[J].Neuro Endocrinol Lett,2011,32(4):428-436

[3]Lee JS,Chung S,Lee JN,et al.Efficacy and tolerability of aripiprazole:a 26-week switching study from oral antipsychotics[J].Psychiatry Investig,2010,7(3):189-195

[4]Azekawa T,Ohashi S,Itami A.Comparative study of treatment continuation using second- generation antipsychotics in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2011,7:691-695

[5]于靖,翁永振.抗精神病藥對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 [J].中華精神科雜志,2002,35(3):187-188

[6]喻東山,佘琳.精神藥物和高催乳素血癥 [J].中國新藥與臨床雜志,2004,23:1404-1410

[7]沈漁屯阝.精神病學(xué) [M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009,859-861

[8]Hsieh M H,Lin WW,Chen ST,et al.A 64-week,multicenter,open-label study of aripiprazole effectiveness in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in a general psychiatric outpatient setting[J].Ann Gen Psychiatry,2010,9(1):35

[9]葛旭峰,陸燕華,王佩青,等.阿立哌唑?qū)嗤赂叽呷樗匮Y的中短期影響 [J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,24(1):8-10

[10]劉亮,祁曙光,董小惠,等.阿立哌唑輔助治療抗精神病藥引發(fā)的高催乳素血癥的對照研究[J].中國健康心理學(xué)雜志,2011,19(11):1288-1290