射頻消融聯(lián)合化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤46例臨床分析

孔軼

肝臟是惡性腫瘤最常見轉(zhuǎn)移臟器，目前肝轉(zhuǎn)移瘤主要治療手段包括全身化療，局部治療如手術(shù)、射頻消融治療、經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(TACE)等。手術(shù)切除對可切除肝轉(zhuǎn)移瘤療效肯定，但大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌時已失去了手術(shù)切除的指征;而化療則不能達(dá)到徹底殺滅腫瘤細(xì)胞的目的［1］。近年來射頻消融(Radiofrequency Ablation，RFA)以其微創(chuàng)、安全、病灶毀損完全，且能反復(fù)治療等特點，在肝臟轉(zhuǎn)移瘤治療中獲得廣泛認(rèn)可［2、3］。本文回顧分析RFA聯(lián)合全身化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效，探討其臨床利用價值。

資料與方法

1.研究對象:收集2005年1月至2008年6月在我科就診的肝轉(zhuǎn)移瘤患者46例，男30例，女16例，年齡36歲～73歲，中位年齡53.5歲。原發(fā)腫瘤分布:結(jié)、直腸癌22例，乳腺癌6例，胃癌5例，肺癌(非小細(xì)胞)6例，鼻咽癌3例，卵巢癌2例，膽囊癌1例、胰腺癌1例。病灶總數(shù)110個，其中1個病灶者12例，2個病灶者14例，3個病灶者14例，＞3個病灶者6例。單個病灶直徑(以病灶長徑與短徑之和的1/2 計)最小者 1.2cm，最大者 7.0cm，平均 3.1cm。入組標(biāo)準(zhǔn):①全部病例原發(fā)性腫瘤均經(jīng)手術(shù)切除和病理證實，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)CT和B超證實;②術(shù)后未行化療或者末次化療超過6月者;③初始治療時除肝臟外無其余臟器轉(zhuǎn)移證據(jù);④排除重度黃疽，大量腹水，腫瘤外凸，腫瘤累及膽囊、肝門及緊貼膈肌的患者;⑤患者ECOG評分0～2分，肝功能評級在Child A級，重要臟器功能基本正常;⑥所有患者均無法手術(shù)或患者主觀拒絕手術(shù)。

2.治療設(shè)備:引導(dǎo)及動態(tài)觀察采用美國GE L5型彩超;射頻治療儀采用美國泰科威利(Tyco Valleylab)Cool－Tip RF System治療系統(tǒng)包括:①脈沖式射頻發(fā)射主機，最大功率200W，頻率480KHz;②中空冷循環(huán)電極:17G單束電極，長度15cm，前端射頻發(fā)生裸露端3cm;③回路極板;④冷循環(huán)泵，在消融時驅(qū)動針桿內(nèi)冷水循環(huán)。

3.治療方法

(1)RFA方法:術(shù)前B超引導(dǎo)下選定穿刺點，設(shè)計穿刺路徑，先行肝穿刺活檢，再根據(jù)瘤體深度行射頻電極穿刺，B超確認(rèn)射頻電極裸露端位超過腫瘤最下部1cm后先開啟冷循環(huán)泵，然后選擇阻抗模式進(jìn)行RFA治療，每個位點治療時間設(shè)為12分鐘，平均每個位點10分鐘，根據(jù)瘤體大小、位置及不規(guī)整性，采用每次退1cm的多針、多點、多層面重疊治療，直至腫瘤淺面，使凝固區(qū)域超過瘤體1cm，力爭達(dá)到腫瘤完全毀損。對于多發(fā)腫瘤，則先治療深部病灶，后治療淺部病灶。治療結(jié)束時，測定局部溫度，最后針道加熱至90℃ ～100℃后退針，起進(jìn)一步燒灼針道和止血作用。術(shù)中同時心電監(jiān)護(hù)并備齊搶救藥品，術(shù)后予一周左右護(hù)肝及相應(yīng)對癥支持治療。

(2)化療方法:RFA結(jié)束后1周，病人一般情況好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能恢復(fù)即開始行全身化療。化療方案選擇以病人既往是否行化療決定，一般進(jìn)行4～6周期，根據(jù)病人情況，適當(dāng)調(diào)整化療劑量。均采用目前各病種的主流治療方案，具體如下:結(jié)直腸癌采用FOLFOX4方案12例，F(xiàn)OLFIRI方案10例;胃癌采用FOLFOX6方案;乳腺癌均采用TAC方案(ER和或PR陽性者聯(lián)合內(nèi)分泌治療);肺癌、鼻咽癌及卵巢癌均采用TP方案;膽囊癌采用XELOX方案;胰腺癌采用GP方案(表1)。每周期化療前后均復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

表1 各病種具體化療方案藥物及用法

FOLFOX4方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 －Fu 600mg/m2 civ持續(xù)22小時 d1、2;2周重復(fù).FORFIRI方案CPT11180mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 5－Fu 600mg/m2 civ持續(xù)22小時 d1、2;2周重復(fù).FOLFOX6方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 400mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv d1、接5－Fu 2400mg/m2 civ持續(xù)46－48小時;2周重復(fù).TAC 方案 E －ADM 60mg/m2 d1、DTX 75mg/m2 d1、CTX 500mg/m2 d1;3周重復(fù).TP方案 TXL 135mg/m2 d1;DDP 25mg/m2 d1－33周重復(fù).XELOX方案L－OHP 130mg/m2 d1;Xeloda 1000mg/m2 bid×14d;3周重復(fù).GP 方案 GEM 1000mg/m2 d1，8;DDP 25mg/m2 d1－3;3周重復(fù)

4.隨訪及療效:RFA后1周復(fù)查彩色超聲多普勒血流顯像(CDFI)及增強CT明確病灶壞死情況，化療期間每2周期結(jié)束復(fù)查CDFI及增強CT，以后每2～3個月復(fù)查CDFI及增強CT，1年后每4～6個月復(fù)查CDFI及增強CT。根據(jù)CDFI、CT平掃和增強檢查作為RFA療效評判的標(biāo)準(zhǔn):①完全壞死:CDFI檢查病灶內(nèi)無血流，整個病灶回聲增強;CT檢查見病灶呈均勻低密度，增強掃描未見病灶及其周邊強化;②部分壞死:CDFI檢查病灶內(nèi)有血流，病灶回聲部分增強或不增強;CT增強掃描見病灶或其周邊有強化。全部病例隨訪至2011年5月，隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例均再行RFA治療或更改方案化療(包括分子靶向治療)。主要評價:生存期(中位生存時間、中位無進(jìn)展生存時間)及1、2、3年總生存率。

5.統(tǒng)計學(xué)分析:統(tǒng)計軟件采用 SSPS 17.0，Kaplan－Meier法計算生存期和總生存率。

結(jié) 果

1.不良反應(yīng):RFA術(shù)中46例均有不同程度的肝區(qū)疼痛發(fā)熱感，25例出現(xiàn)右肩酸痛，6例出現(xiàn)惡心、嘔吐，4例出現(xiàn)胸悶、右上腹不適，術(shù)后均緩解。術(shù)后均出現(xiàn)低－中度發(fā)熱和一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高，予以對癥、護(hù)肝治療后，均在一周左右恢復(fù)正常，全組病人RFA后無一例針道種植、腸穿孔、膽囊穿孔及腫瘤破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。RFA后化療病人副反應(yīng)主要以消化道反應(yīng)及骨髓抑制為主，但均以Ⅰ、Ⅱ度為主，化療結(jié)束給予對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。5例病人出現(xiàn)Ⅲ度及以上骨髓抑制，系采用TP或TAC方案，使用G－CSF后均順利恢復(fù)。

2.治療效果:全組46例病人共進(jìn)行57次RFA治療，其中35例進(jìn)行1次RFA治療，根據(jù)復(fù)查CDFI和CT情況11例進(jìn)行2次RFA治療，末次RFA后1周CDFI及CT復(fù)查顯示本組110個病灶腫瘤完全滅活率達(dá)93.6%(103/110)，7個部分壞死病灶直徑均＞5cm。RFA后全組病人均順利完成4～6周期全身化療。隨訪時間為6～50個月，無一例失訪，其中仍有7例存活(4例無瘤生存)，局部復(fù)發(fā)率為10%(11/110)，中位生存期為31個月，而中位無進(jìn)展生存期為10.9個月。隨訪期間復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病人中有15例再行1～2次RFA治療。全組病例1、2、3年總生存率為 86.9%、58.7%、34.8%。(圖 1)

圖1 肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融聯(lián)合化療治療后總生存率曲線

討 論

由于解剖學(xué)上雙重血供、血運豐富的特征和腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)特性，肝臟成為惡性腫瘤最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官之一，約50%死于腫瘤患者尸檢時可發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移［4］，肝轉(zhuǎn)移治療因此成為決定惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵。外科手術(shù)切除一直是其首選治療方法［5］，但實際上由于解剖位置、轉(zhuǎn)移瘤大小、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、或剩余肝組織不能代償正常肝功能及患者對手術(shù)的耐受性和抗拒性等原因，使大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤時無法行手術(shù)切除，能手術(shù)切除者僅10% ～20%［6、7］。因此隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，除全身化療外，越來越多的非手術(shù)輔助治療手段和綜合措施應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移瘤，如射頻消融、冷凍、微波、經(jīng)皮肝動脈栓塞化療及瘤內(nèi)無水乙醇注射等，而在眾多治療中，射頻消融聯(lián)合化療被認(rèn)為是較有前景的治療模式［8、9］。

射頻消融術(shù)(RFA)是一種微創(chuàng)性腫瘤原位治療技術(shù)，即借助于超聲或CT等引導(dǎo)，將電極針直接插入腫瘤內(nèi)，通過射頻能量使病灶局部組織產(chǎn)生高溫，最終凝固和滅活軟組織及腫瘤［10］。自1990年Rossi等［11］報道以來，經(jīng)過多年的發(fā)展和改進(jìn)，RFA以其微創(chuàng)、安全、病灶毀損完全，且能反復(fù)治療等特點，目前已成為肝轉(zhuǎn)移瘤非手術(shù)治療的主要手段。Livraghi等報道采用冷卻電極針治療88例134個肝轉(zhuǎn)移灶，63%的病例腫瘤完全壞死［12］;國內(nèi)武金玉、陳敏華等報道RFA治療91個直徑在1.5～7.2cm的肝轉(zhuǎn)移病灶后1月腫瘤滅活率達(dá)95.6%［13］。本組110個病灶RFA后一周腫瘤滅活率達(dá)93.6%，和國內(nèi)報道相當(dāng)，僅部分直徑均＞5cm病灶未能完全消融;RFA治療期間僅有腹痛、肩痛、發(fā)熱等常見并發(fā)癥，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生;而后續(xù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例中15例再次RFA治療。本組以上研究結(jié)果均提示RFA治療肝轉(zhuǎn)移瘤方面擁有極大優(yōu)勢。但是RFA作為一種局部治療，其必然也有治療的局限性，有諸多因素影響RFA療效:①病灶大小，其中＞4cm者復(fù)發(fā)幾率高達(dá)40%［14］;②多發(fā)病灶，特別是＞5個病灶，治療效果欠佳［15］;③肝轉(zhuǎn)移同時，一些微小轉(zhuǎn)移灶難以發(fā)現(xiàn);④肝轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)移特性導(dǎo)致肝外復(fù)發(fā);⑤肝轉(zhuǎn)移灶來源也影響預(yù)后。由此可見，為有效抑制肝轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，聯(lián)合其他方法進(jìn)一步鞏固RFA療效顯得尤為重要。

全身化療是惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移最為常用的治療方法，但由于化療的不徹底性，且受腫瘤負(fù)荷、腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性以及化療不良反應(yīng)等的限制，單純的全身化療難以達(dá)到有效控制腫瘤的目的，同時化療的毒副作用可能影響患者的生存質(zhì)量，有報道肝轉(zhuǎn)移全身化療的生存期僅有12個月左右［16］。在這種情況下，化療也必須聯(lián)合其他治療方法才能提高肝轉(zhuǎn)移瘤治療效果。試驗研究顯示，射頻與化療藥物之間有協(xié)同的抗腫瘤作用，這在臨床中也得到證實［17］。本組研究中我們即采用 RFA聯(lián)合化療，并取得良好效果。經(jīng)治療后局部復(fù)發(fā)率約10%，中位生存期達(dá)27個月，而中位無進(jìn)展生存期達(dá)10.9 個月;1、2、3 年總生存率達(dá) 86.9%、58.7%、34.8%。明顯優(yōu)于全身化療，與國內(nèi)陳敏華、嚴(yán)昆等［18、19］報道相對比，有更低的局部復(fù)發(fā)率及更長的生存期。以上結(jié)果均說明RFA聯(lián)合化療后療效提高。

本組研究還有一點值得一提，所有病例均采用RFA后化療，這與Machi等報道相一致，他們報道100例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者射頻消融術(shù)后化療組和射頻消融術(shù)前化療組之間，其中位生存時間分別為48月和22月，有較為顯著差異［20］。結(jié)合本組研究，我們認(rèn)為RFA后化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤較合理:①RFA殺滅絕大多數(shù)腫瘤，特別是對于單個較小(最大直徑小于4cm)的轉(zhuǎn)移灶甚至能完全殺滅，減輕腫瘤負(fù)荷，提高化療有效率，并可能減少化療時程，減低化療強度，改善病人生存質(zhì)量;②RFA后化療，可以進(jìn)一步殺滅微小肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移機率，鞏固RFA療效;③化療對肝功能有一定的損傷，對其后的RFA有不良影響;④化療后有一部分病灶影像學(xué)不能顯示，但并未完全殺滅，影響RFA定位及消融范圍判斷;⑤不能忽視的一點是患者主觀情緒，化療后全身副反應(yīng)較多，再行RFA治療患者抵觸情緒較強，可能造成治療方面的不配合;而RFA副反應(yīng)輕且較少，隨后再行化療患者較容易接受。

終上所述，射頻消融作為一種局部治療手段，與全身化療結(jié)合，療效顯著且并發(fā)癥少，是治療肝轉(zhuǎn)移瘤安全、有效的綜合治療方法，對不能或不愿手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移瘤，具有很高的臨床應(yīng)用價值。

1 Rhim H，Dodd Ⅲ GD.Radiofrequency thermal ablation of liver tumors［J］.J Clin Ultrasound，1999，27:221 － 229.

2 Pereira PL.Actual role of radiofrequency ablation of liver metastases［J］.Eur Radiol，2007，17(8):2062 － 2070.

3 Gazelle GS，Goldberg SN，Solbiati L，et al.Tumor ablation with radio－ frequency energy［J］.Radiology，2000，217:633 － 646.

4 Edmondson HA，Peters RL.Diseases of the liver［J］.Philadephia:JB Lippincott，1987:l109 － 1158.

5 Koshariya M，Jagad RB，Kawamoto J，et a1.An update and our experience with metastatic liver disease［J］.Hepato － Gastroenterology，2007，54:2232 －2239.

6 Rueres T，Bleichrodt RP.Treatment of liver metastases，an update on the possibilities and results［J］.Eur J Cancer，2002，38(7):1023－1033.

7 Adam R.Current surgical strategies for the treatment of colorectal cancer liver metastases［J］.Eur J Cancer，2004，2:21 －26.

8 Kainuma O，Asano T，Aoyama H，et al.Combined therapy with radiofrequency thermal ablation and intra－arterial infusion chemotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer［J］.Hepatogastroenterology，1999，Mar－ Apr，46(26):1071 －1077.

9 Feliberti EC，Wagman LD.Radiofrequency ablation of liver metastases from colorectal carcinoma［J］.Cancer Contr01，2006，13:48－51.

10 Sobiati L，Ierace T，Goldberg SN，et al.Percutaneous US － guided radiofrequency tissue ablation of liver metastases:treatment and follow － up in 16 patients［J］.Radiology，1997 ，202:195 －200.

11 Rossi S，F(xiàn)ornari F，Pathies C et al.Thermal lesion induced by 480 kHz localized current field in guinea pig and pig liver［J］.Tumori，1990，76:54 －61.

12 Livraghi T，Solbiati L，Meloni F.Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases in potential candidates for resection［J］.Cancer，2003，97:3027 －3035.

13 武金玉，陳敏華，嚴(yán)昆，等.超聲引導(dǎo)射頻消融術(shù)應(yīng)用于治療肝轉(zhuǎn)移癌［J］.北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2001，33(5):449 －451.

14 Livraghi T，Goldberg SN，Lazzaroni S.Hepatocellular carcinoma:ra-diofrequency ablation of medium and large lesions［J］.Radiology，2000，214:761 －778.

15 Gannon CJ，Curley SA.The role of focal liver ablation in the treatment of unresectable primary and secondary malignant liver tumors［J］.Semin Radiat Oncol，2005，15:265 －272.

16 Cromheecke M，Jong KP，Hoekstra HJ.Current treatment for colorectal cancer metastatic to the liver［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25(5):451－463.

17 Goldberg SN，Kamel IR，Kruskal JB，et al.Radiofrequency ablation of hepatic tumors:increased tumordestruction with adjuvant liposomal doxorubicin therapy［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，179(1):93－101.

18 陳敏華，嚴(yán)昆，楊薇，等.應(yīng)用射頻消融法對肝腫瘤患者進(jìn)行規(guī)范化治療［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(25):1741－1746.

19 陳敏華，嚴(yán)昆，楊薇，等.343例肝惡性腫瘤射頻消融療效及并發(fā)癥［J］.北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2005，37(3):292 －296.

20 Machi J，Oishi AJ，Sumida K，et a1.Long － term outcome of radiofrequency ablation for unresectable liver metastases from colorectal cancer:evaluation of prognostic factors and effectiveness in firstand second － line management Cancer J，2006，12(3):18 －26.