米諾環(huán)素分散片的研制及質(zhì)量考察

陳小平，李廣學(xué)，張宜仲

(安徽理工大學(xué)制藥工程系，安徽 淮南 232001)

米諾環(huán)素分散片的研制及質(zhì)量考察

陳小平，李廣學(xué)，張宜仲

(安徽理工大學(xué)制藥工程系，安徽 淮南 232001)

目的 研究米諾環(huán)素分散片的處方與制備工藝。方法 采用正交法，以崩解時限、分散均勻性、溶出度等為指標(biāo)，對處方予以篩選并進行質(zhì)量評價。結(jié)果 該分散片在90 s內(nèi)完全崩解，顆粒全部通過二號篩，各項指標(biāo)符合分散片的要求。結(jié)論 該分散片處方可行，制備工藝具有生產(chǎn)實用性。

米諾環(huán)素;分散片;正交設(shè)計;質(zhì)量考察

米諾環(huán)素(minocycline)屬第2代半合成四環(huán)素類廣譜抗生素，近年來對其新生物活性和新適應(yīng)證的研究成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點[1]，也使其臨床應(yīng)用呈增長趨勢。目前，國內(nèi)已有廠家生產(chǎn)米諾環(huán)素膠囊及普通片劑;而分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點并克服了兩者的不足[2]，是極具發(fā)展前景的一種速釋劑型。本試驗進行了米諾環(huán)素分散片的研究，優(yōu)選出處方工藝，與普通片溶出度測定結(jié)果的比較，提示其生物利用度得到明顯提高，且各項指標(biāo)符合中國藥典對分散片的要求?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

BMF－6BI型微粉機(濟南倍力);TDP單沖壓片機(江蘇泰興藥機制造廠);UV－2550型紫外分光光度儀(日本島津);HP1100型高效液相色譜儀(美國惠普);PJ3－B型藥物綜合測試系統(tǒng)(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司);ZRS－8G型智能溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。米諾環(huán)素原料藥(華北制藥股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP－K30，國藥集團化學(xué)試劑有限公司);羧甲基淀粉鈉(CMS－Na，安徽山河藥用輔料有限公司);微晶纖維素(MCC，山東聊城制藥廠);鹽酸、乙醇等試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選

分散片處方設(shè)計的原則是使片劑遇水后在盡可能短的時間內(nèi)變成小顆粒并形成均勻混懸液，適宜的崩解劑和黏合劑及其用量是影響分散片質(zhì)量的關(guān)鍵。根據(jù)預(yù)試驗研究并參考有關(guān)文獻[2－5]，確定 CMS－Na(因素 A)、PVP－K30(因素 B)、MCC(因素C)和硬脂酸鎂(因素D)為影響米諾環(huán)素分散片質(zhì)量的主要因素，按L9(34)正交表進行試驗，選出最佳使用量配比。因素與水平見表1。測定9組試驗處方制得的分散片(規(guī)格50 mg)，其硬度、脆碎度均符合中國藥典規(guī)定，且崩解后全部通過二號篩，即達到分散片的分散均勻性要求，故對各處方制成的米諾環(huán)素分散片以崩解時限為考察指標(biāo)。由表2正交試驗結(jié)果分析得到最佳的處方為 A2B2C3D3。

表1 因素與水平

表2 正交設(shè)計試驗結(jié)果

2.2 制備工藝

采用濕法制粒。將米諾環(huán)素過200目篩后，加入CMS－Na和MCC、甘露醇(矯味劑)等混合，過160目篩混合均勻后，以PVPK30乙醇溶液作黏合劑制成軟材，18目篩制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，過30目篩整粒后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。按試驗優(yōu)選處方及濕法制粒工藝制備分散片3批，供各項指標(biāo)的檢查和測定用。

2.3 質(zhì)量檢查與評價

硬度測定:取供試品5片，置測試儀中測定硬度，取5次平均值。結(jié)果見表3。

脆碎度測定:按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩG方法，取供試品20片，用吹風(fēng)機吹去脫落的粉末，精密稱定質(zhì)量，置圓筒中轉(zhuǎn)動100次后取出，同法除去粉末，精密稱重，計算減失質(zhì)量;不得超過1%。結(jié)果見表3。

分散均勻性檢查:按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅠA方法，取供試品6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100 mL，振搖3 min，觀察結(jié)果;供試品應(yīng)全部崩解并通過二號篩。結(jié)果見表3。

溶出度測定:取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC第二法]，以水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50r/min，在45 min時取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水制成每1 mL中約含15 μg的溶液，照紫外－可見分光光度法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]，在348 nm波長處測定吸光度;另取米諾環(huán)素對照品適量，精密稱定，用溶出介質(zhì)制成每1 mL中含15 μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量;限度為標(biāo)示量的80%。結(jié)果見表3。

含量測定:取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當(dāng)于米諾環(huán)素50 mg)，置100 mL量瓶中，加水80 mL，超聲處理5 min，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，立即精密量取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取米諾環(huán)素對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋成每1 mL中約含米諾環(huán)素0.5 mg的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中米諾環(huán)素(C23H27N3O7)的含量;應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ～110.0%。結(jié)果見表3。結(jié)果表明，本試驗所制備的分散片質(zhì)量符合2010年版《中國藥典(二部)》[6]有關(guān)分散片的規(guī)定。

表3 樣品質(zhì)量檢測結(jié)果

2.4 溶出曲線對比分析

取分散片和市售普通片各6片，依照上述溶出度測定法，分別于 5，10，15，20，30，45，60 min 時取樣測定溶出度，計算出米諾環(huán)素的平均累積溶出百分率，據(jù)此繪制出兩者的溶出曲線(圖1)。對比分析可見，分散片溶出速度及溶出量均高于普通片，提示其可能具有較高的生物利用度。

圖1 兩種片劑的溶出曲線

3 討論

為加速藥物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均勻的分散體，藥物在制備成分散片前一般要經(jīng)微粉化處理，粒徑大小應(yīng)在100 μm以下，對分散片的成型和外觀也大有益處。藥物單獨微粉化，雖可減小粉末的粒度增大比表面積，但隨著表面積的增大，粒子的表面自由能也隨之增大，達到一定程度后自由能會自動減低，小粒子又會重新聚集，反而阻礙了藥物的溶出，所以又不能過分微粉化處理。

分散片的崩解劑常采用內(nèi)外加法，目的在于外加崩解劑促使片子崩解為粗顆粒，內(nèi)加崩解劑促使粗顆粒崩解為細顆粒，綜合提高溶出度。其他輔料對分散片的崩解也有一定影響，如使用微晶纖維素等溶脹性好的填充劑可對崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用。

在處方工藝設(shè)計過程中，因原料可壓性差且在處方組分中所占比例又高，輔料量調(diào)整空間小，故選擇濕法制粒工藝，未采用粉末直接壓片法。這也適應(yīng)多數(shù)廠家現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備條件，具有生產(chǎn)實用性。

[1]趙寧民，王 睿，梁蓓蓓，等.米諾環(huán)素文獻循證計量分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(12):942－946.

[2]黃育華，黃繩武.分散片的研究概況[J].中國藥師，2009，12(7):886－888.

[3]陳志明，陸偉根，王大林.分散片制備技術(shù)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(6):371－373.

[4]王玉玲，楊延昆，王淑華.分散片處方工藝研究[J].食品與藥品，2006，8(5A):66－67.

[5]陳 秀.阿奇霉素分散片的處方工藝研究及質(zhì)量考察[J].中國抗生素雜志，2010，35(9):675－683.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出社，2010:308.

Preparation and Quality Investigation of Minocycline Dispersible Tablets

Chen Xiaoping，Li Guangxue，Zhang Yizhong
(Department of Pharmaceutical Engineering，Anhui University of Science and Technology， Huainan，Anhui， China 232001)

Objective To study the prescription of Minocycline Dispersible Tablets and its preparation technology.Methods Using orthogonal method，with crumbling timelines，dispersible uniformity，dissolving degrees，etc.as the indicators，the prescriptions were screened and the quality evaluation was performed.Results The dispersible tablets could completely crumble within 90 s，all particles passed through the sieve Ⅱ，the various indicators met the requirements of dispersible tablets.Conclusion The prescription of Minocycline Dispersible Tablets is feasible，and the preparation technology has the production practical.

minocycline;dispersible tablets;orthogonal design;quality investigation

TQ460.6;R978.1+4;R927.1

A

1006－4931(2012)19－0045－02

2011－12－19)