4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童性激素及LHRH激發(fā)試驗(yàn)研究

郭淑娟，朱 岷，寸躍爽，熊 豐

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科 400014）

性早熟是女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾?。?］，根據(jù)其病因的不同可分為中樞性性早熟、周?chē)孕栽缡煲约安糠中孕栽缡欤▎渭冃匀榉吭绨l(fā)育）。對(duì)于4歲內(nèi)的性早熟女童患兒來(lái)講，單純性乳房早發(fā)育占其多數(shù)［2］，它是指女孩青春期前只有乳房的發(fā)育，而無(wú)其他第二性征出現(xiàn)，同時(shí)不伴有骨齡的提前和身高的加速。究其原因，它與該階段下丘腦－垂體－性腺軸的特殊發(fā)育模式有密切關(guān)系。妊娠3個(gè)月末期，胎兒下丘腦脈沖發(fā)生器已經(jīng)分泌促性腺激素釋放激素（Gn－RH），直到妊娠中后期，胎盤(pán)和性腺分泌的雌激素所產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔靡约爸袠猩窠?jīng)抑制系統(tǒng)導(dǎo)致循環(huán)中GnRH的濃度下降，從而造成胎兒血中促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）處于低水平狀態(tài)。當(dāng)其脫離母體后，胎盤(pán)源性的雌激素對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用解除，使得嬰兒循環(huán)中FSH和LH濃度激增，而促性腺激素的高分泌狀態(tài)又促使性激素的水平增加，由此其體內(nèi)性激素的分泌近似于青春期水平，有時(shí)該時(shí)期也稱(chēng)為“小青春期”（mini－puberty）［3］，女?huà)胍话愠掷m(xù)至2～3歲。由此，小青春時(shí)期女童體內(nèi)性激素水平的暫時(shí)性增高造成其乳房早發(fā)育。

由于多數(shù)性早熟患兒最先都以乳房發(fā)育為特點(diǎn)［4］，所以單純性乳房早發(fā)育、中樞性及周?chē)孕栽缡斓脑\斷從臨床角度難以鑒別，臨床工作者必須通過(guò)檢測(cè)其性激素的分泌狀態(tài)才能確診。本文收集本院內(nèi)分泌科近3年來(lái)通過(guò)檢查確診為單純性乳房早發(fā)育的4歲內(nèi)女童患兒共374例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月至2011年10月在本院內(nèi)分泌科確診為單純性乳房早發(fā)育的門(mén)診及住院女童患兒374例，年齡小于4歲，平均年齡（0.95±0.90）歲，并依次分為0～0.5歲、＞0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲、＞1.5～2.0歲、＞2.0～3.0歲、＞3.0～4.0歲共6組。

1.2 診斷依據(jù) 患兒無(wú)誤服避孕藥、含雌激素的食品等；乳房無(wú)進(jìn)行性增大，且無(wú)陰毛、腋毛出現(xiàn)；體質(zhì)量及身高在正常同齡兒范圍內(nèi)；雌激素（E2）、催乳素（PRL）及性激素基礎(chǔ)值，促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)（LHRH激發(fā)試驗(yàn)）診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《小兒內(nèi)分泌學(xué)》［5］與《中樞性（真性）性早熟診治指南》［6］；骨齡、性腺B超（卵巢、子宮及腎上腺）及頭顱MRI結(jié)果正常。該研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查。

1.3 方法 清晨抽取空腹靜脈血3mL于干燥管中，離心后取血清置于－20℃低溫冰箱中保存，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、PRL、E2的數(shù)值；以戈那瑞林2.5μg／kg（最大劑量為100μg）作為激發(fā)藥物，注射前及注射后30、60min抽取靜脈血，離心后取血清于－20℃低溫冰箱中保存，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)各時(shí)段FSH和LH數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果采用±s表示，各組之間采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 性激素基礎(chǔ)值的測(cè)定與分析 FSH的基礎(chǔ)水平［總平均值（4.68±2.32）mIU／mL］顯著高于 L H［（0.20±0.09）mIU／mL］；FSH在大于0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲2個(gè)年齡組的分泌水平較高（P＜0.05），且在大于0.5～1.0歲達(dá)到分泌高峰（5.93±4.85）mIU／mL，此后開(kāi)始逐漸下降，其余各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LH在大于0.5～1.0歲年齡階段分泌水平（0.31±0.50）mIU／mL較高（P＜0.05），之后呈逐漸下降趨勢(shì)，其余各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。E2總平均值（56.85±35.97）pmol／L和PRL總平均值（18.61±14.57）ng／mL在各年齡組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LH／FSH 的基礎(chǔ)比值總平均值（0.048±0.031）在各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 LHRH激發(fā)試驗(yàn)的測(cè)定與分析 各年齡組患兒在靜脈推注戈那瑞林后，LH的激發(fā)水平達(dá)到高峰的時(shí)間是在30min時(shí)，其中，＞1.0～1.5歲年齡組的分泌水平（7.71±3.36）mIU／mL最高；FSH的激發(fā)水平在60min時(shí)達(dá)到高峰，分泌最高值（38.35±12.66）mIU／mL也是出現(xiàn)在大于1.0～1.5歲年齡組，見(jiàn)圖1、2。FSH的激發(fā)峰值總平均值（34.82±12.28）mIU／mL顯著高于LH（6.71±2.93）mIU／mL；LH峰值在各年齡組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），30min達(dá)到者234例（76.47%），其余72例在60min時(shí)達(dá)到，其中LH＞5 mIU／mL占221例（72.46%）；FSH峰值在大于1.0～1.5歲、＞1.5～2.0歲兩個(gè)年齡組水平較高（P＜0.05），其余各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），60min時(shí)達(dá)到者占274例（89.54%），其余32例在30min時(shí)即達(dá)到高峰。LH／FSH在30min時(shí)各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在60 min時(shí)大于3.0～4.0歲年齡組比值（0.211±0.085）較高，與其他組比較比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；峰值之比總平均值（0.206±0.083）在各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。30min時(shí)LH／FSH 總平均值（0.243±0.077）高于60 min時(shí)（0.172±0.057），而峰值比（0.206±0.083）介于兩者之間，見(jiàn)表2。

表1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基礎(chǔ)水平及LH／FSH基礎(chǔ)比值±s）

表1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基礎(chǔ)水平及LH／FSH基礎(chǔ)比值±s）

FSH 0～0.5 30 3.87±1.68 0.18±0.07 15.35±9.55 68.41±年齡（歲） n FSH（mIU／mL） LH（mIU／mL） PRL（ng／mL） E2（pmol／L） LH／34.57 0.045±0.019＞0.5～1.0 114 5.93±4.85 0.31±0.50 20.47±18.78 65.20±34.87 0.052±0.043＞1.0～1.5 103 5.51±3.18 0.23±0.10 19.37±16.38 55.20±39.65 0.047±0.026＞1.5～2.0 47 4.97±2.09 0.21±0.09 18.70±12.64 46.05±31.80 0.050±0.028＞2.0～3.0 35 3.70±2.22 0.17±0.07 20.29±17.34 49.06±42.45 0.052±0.025＞3.0～4.0 45 2.71±1.20 0.16±0.05 16.35±12.08 59.23±34.47 0.059±0.033

表2 各年齡組患兒LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的數(shù)值變化±s）

表2 各年齡組患兒LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的數(shù)值變化±s）

年齡（歲） n LH峰值 FSH峰值 LH／FSH（30min） LH／FSH（60min） LH／FSH（峰值）0～0.5 15 5.85±2.87 31.24±11.33 0.225±0.109 0.152±0.068 0.198±0.063＞0.5～1.0 95 6.64±3.41 32.21±11.72 0.262±0.190 0.190±0.086 0.211±0.094＞1.0～1.5 106 7.71±3.36 38.35±12.66 0.241±0.076 0.177±0.062 0.205±0.071＞1.5～2.0 32 7.48±3.04 37.42±11.58 0.247±0.080 0.170±0.061 0.205±0.062＞2.0～3.0 29 7.35±2.85 32.96±8.17 0.256±0.090 0.168±0.059 0.228±0.079＞3.0～4.0 34 5.34±2.80 23.12±8.38 0.284±0.114 0.211±0.085 0.236±0.091總平均值 6.71±2.93 34.82±12.28 0.243±0.077 0.172±0.057 0.206±0.083

圖1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童LHRH激發(fā)試驗(yàn)血清LH分泌變化趨勢(shì)

圖2 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童LHRH激發(fā)試驗(yàn)血清FSH分泌變化趨勢(shì)

2.3 影像學(xué)檢查 所有單純性乳房早發(fā)育女童患兒的骨齡與其實(shí)際年齡相符，垂體及腎上腺結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常。子宮與卵巢的發(fā)育水平見(jiàn)表3，卵泡直徑在0.2～0.7cm范圍內(nèi)。

表3 4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童子宮、卵巢結(jié)果（±s）

表3 4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童子宮、卵巢結(jié)果（±s）

組織 長(zhǎng)（cm） 寬（cm） 厚（cm） 容積（mL）3.00±0.48 1.51±0.27 0.97±0.20 2.29±1.09卵巢子宮1.43±0.28 1.10±0.24 0.86±0.21 0.73±0.42

3 討 論

LHRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷中樞性性早熟的可靠標(biāo)準(zhǔn)［7］，它對(duì)性早熟患兒的病因分類(lèi)有重要作用，通過(guò)它可以了解單純性乳房早發(fā)育、中樞性及周?chē)孕栽缡旄髯缘姆置谔卣?。小青春期單純性乳房早發(fā)育患兒是由于其下丘腦分泌GnRH脈沖數(shù)較少，雖然LH軸和FSH軸都已初具活性，但FSH軸相對(duì)成熟且對(duì)其反應(yīng)敏感，由此FSH的分泌水平較高，而LH仍處于相對(duì)低水平狀態(tài)。本文單純性乳房早發(fā)育女童的LHRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)SH對(duì)戈那瑞林的激發(fā)反應(yīng)顯著高于LH，且在1.0～2.0歲年齡階段水平較高，至4歲顯著下降；LH只有較小幅度的增高，且在各年齡階段差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中樞性性早熟的經(jīng)典理論機(jī)制認(rèn)為由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能紊亂，解除了對(duì)下丘腦釋放GnRH的抑制作用，且下丘腦對(duì)性激素負(fù)反饋敏感性下降，神經(jīng)調(diào)節(jié)因子釋放興奮GnRH的信號(hào)［8］，使得第二性征提前發(fā)育，并且伴有骨齡增加，生長(zhǎng)加速以及具備生育能力，患兒下丘腦分泌GnRH脈沖數(shù)較多，LH軸對(duì)其內(nèi)源性的脈沖反應(yīng)顯著［5］，因此LH峰值要明顯高于FSH峰值。目前關(guān)于LHRH激發(fā)試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)還不統(tǒng)一，有文獻(xiàn)指出，LH峰值大于5.0IU／L、LH／FSH 峰值大于0.6（ICMA）可診斷為中樞性性早熟，若LH／FSH峰值在0.3～0.6范圍內(nèi)［6］或LH峰值處于3.5～4.5IU／L［9］應(yīng)該定期隨訪以免漏診；還有文獻(xiàn)指出，F(xiàn)SH峰值以及LH／FSH峰值比的診斷價(jià)值不大，關(guān)鍵是檢測(cè)激發(fā)試驗(yàn)40min時(shí)的LH分泌水平，若LH≥5.0IU／L即可確診中樞性性早熟［10］。本文單純性乳房早發(fā)育患兒LH峰值大于或等于5mIU／mL占221例（72.46%），但是各年齡組LH／FSH峰值比（總平均值0.206±0.083）遠(yuǎn)未達(dá)到中樞性性早熟標(biāo)準(zhǔn)，由此本試驗(yàn)結(jié)果對(duì)以后LHRH激發(fā)試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供了有用的臨床依據(jù)。周?chē)孕栽缡旎純菏怯捎谛约に氐脑龆啵ㄐ韵倩蚰I上腺等器官病變或攝入含激素的食物及藥物）而下丘腦－垂體－性腺軸處于抑制狀態(tài)，因而無(wú)GnRH脈沖的發(fā)生，且激發(fā)試驗(yàn)中LH與FSH都處于低水平狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)小青春期單純性乳房早發(fā)育女童的FSH基礎(chǔ)水平顯著高于LH，且FSH在大于0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲年齡階段分泌較高，而LH在大于0.5～1.0歲階段較高。下丘腦－垂體－性腺軸經(jīng)過(guò)此短暫的活躍期后，會(huì)進(jìn)入一段較長(zhǎng)的靜止期，直到青春發(fā)育期為止。LH／FSH基礎(chǔ)比值超過(guò)0.2有助于診斷中樞性性早熟，但是其靈敏度只有36.7%［11］，本文單純性乳房早發(fā)育患兒的平均基礎(chǔ)比值（0.048±0.031）遠(yuǎn)低于該標(biāo)準(zhǔn)。中樞性性早熟患兒血清LH與FSH的基礎(chǔ)水平以及E2明顯高于單純性乳房發(fā)育，但是這種一次性檢測(cè)性激素的方法被證實(shí)不足以診斷中樞性性早熟［11］，必須通過(guò)LHRH激發(fā)試驗(yàn)了解下丘腦－垂體－性腺軸的啟動(dòng)狀態(tài)才能確診。

B超可幫助臨床工作者直觀了解性腺的發(fā)育水平，本文研究結(jié)果顯示子宮的結(jié)構(gòu)和容積都處于發(fā)育期前水平，需要說(shuō)明的是，雖然有資料顯示卵泡直徑大于或等于0.4cm提示青春期卵泡［12］，但是本研究對(duì)象的卵泡直徑在0.2～0.7cm范圍內(nèi)，對(duì)這些女童的性腺B超進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)卵泡有萎縮的傾向，同時(shí)也有文章指出，卵巢容積及直徑大于或等于0.4cm卵泡數(shù)在臨床上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有特異性判斷價(jià)值［13］，這提示該年齡階段單純性乳房早發(fā)育女童的卵泡達(dá)到青春期水平也是正常的。

嬰幼兒女童的乳房早發(fā)育多屬于一種良性自限性疾病，暫不需要臨床治療，但是也有少數(shù)在沒(méi)有任何臨床先兆的情況下逐漸轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟［6］，所以對(duì)單純性乳房早發(fā)育患兒的身高、體質(zhì)量和骨齡等進(jìn)行定期檢查是必要的。小青春期單純性乳房早發(fā)育與中樞性及周?chē)孕栽缡斓陌l(fā)病機(jī)制是有根本區(qū)別的，其分泌模式可以通過(guò)LHRH激發(fā)試驗(yàn)和基礎(chǔ)性激素直觀了解，從而便于臨床工作者結(jié)合其他輔助檢查對(duì)患兒的病因進(jìn)行分析，進(jìn)而采取不同的治療方案。

［1］ Rosenfield RL，Cooke DW，Radovick S.Puberty and its disorders in the female：abnormal puberty.In：Sperling MA editor.Pediatric endocrinology［M］.3rd ed.Philadelphia：Saunders，2008：565－573.

［2］ 方昕，華雪玲，劉敏珍，等.0～3歲女童乳房增大122例病因分析［J］.福建醫(yī)藥雜志，2007，29（1）：60－61.

［3］ Melvin M.Grumbach.A window of opportunity：the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant［J］.J Clin Endocrinol Metab，90（5）：3122－3127.

［4］ Codner E，Roman R.Premature thelarche from phenotype to genotype［J］.Pediatr Endocrinol Rev，2008，5（3）：760－765.

［5］ 顏純，王慕逖.小兒內(nèi)分泌學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：285－330.

［6］ 杜敏聯(lián).中樞性（真性）性早熟診治指南［J］.中華兒科雜志，2007，45（6）：426－427.

［7］ Poomthavorn P，Khlairit P，Mahachoklertwattana P.Subcutaneous gonadotropin－releasing hormone agonist（triptorelin）test for diagnosing precocious puberty［J］.Horm Res，2009，72（2）：114－119.

［8］Iughetti L，Predieri B，F(xiàn)errari M，et al.Diagnosis of central precocious puberty：endocrine assessment［J］.J Pediatric Endocrinol Metabol，2000，13（Suppl 1）：709－715.

［9］ Borges MF，Pacheco KD，Oliveira AA，et al.Premature thelarche：clinical and laboratorial assessment by immunochemilu minescent assay［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2008，52（1）：93－100.

［10］Kandemir N，Demirbilek H，?z?n ZA，et al.GnRH stimulation test in precocious puberty：single sample is adequate for diagnosis and dose adjustment［J］.J Chin Res Ped Endo，2011，3（1）：12－17.

［11］Kim HK，Kee SJ，Seo JY，et al.Gonadotropin－releasing hormone stimulation test for precocious puberty［J］.Korean J Lab Med，2011，31（4）：244－249.

［12］楊錫強(qiáng)，易著文.兒科學(xué)［M］.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：486－489.

［13］王棟鋼，雷培云，楊詠梅.超聲檢查對(duì)中樞性性早熟的診斷價(jià)值［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2003，19（12）：1515－1516.