急性胰腺炎合并全身炎癥反應綜合征的危險因素分析

葉 欣，趙洪川

0 引 言

1991年8月美國胸內科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)與危重病學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)在芝加哥召開聯合會議推薦，提出SIRS的4個特征［1］。

AP是多種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應。急性重癥胰腺炎(serious acute pancreatitis，SAP)是臨床上常見的急性重癥之一。有報道［2］稱，SAP患者發(fā)生SIRS者接近100%，是引起SIRS的常見原因，目前其病死率仍高達16.3%［3］。SAP的死亡原因主要有兩個方面［4］:一是發(fā)病早期SIRS導致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。Sha等［5］認為是胰腺在自身消化的基礎上產生循環(huán)障礙和全身炎性介質誘導的級聯式炎癥反應。二是在殘余感染和全身感染期，胰腺及周圍組織壞死所致的腹腔內出血、消化道瘺及膿毒癥，引發(fā)遲發(fā)性臟器衰竭等并發(fā)癥［6］。

Hietaranta等［7］報道，SAP 的早期全身并發(fā)癥與SIRS的發(fā)生有關。雖然SAP全身嚴重并發(fā)癥的發(fā)生原因較為復雜，但如在早期積極有效地阻斷SIRS的進程，保護重要臟器，可提高SAP的治愈率。研究證實，無論AP的病因如何，結局都是局部和全身的炎癥反應。局部炎癥反應是機體的生理性保護反應，通常被局限在適當的范圍內，當其程度和范圍的異常形成過度的激發(fā)反應，便形成SIRS，引起機體損傷［8］。多項有關SIRS的研究均將入住ICU病房的患者作為入選標準，而忽視了其原發(fā)病。將不同病因所致的SIRS籠統(tǒng)地進行分析往往難以獲得令人滿意的結論。所以Baue等［9］提出應以原發(fā)病作為對SIRS研究的基礎。本研究選擇未出現SIRS的AP患者作為對照，初步探討AP合并SIRS的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究納入2008年1月至2010年1月在衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院住院的105例AP患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 AP 參照《急性胰腺炎診治指南》［10］:臨床上表現為急性、持續(xù)性腹痛(偶無腹痛)，血清淀粉酶活性增高，≥參考值上限3倍，影像學提示胰腺有或無形態(tài)改變，排除其他疾病者。可有或無其他器官功能障礙。少數病例血清淀粉酶活性正常或輕度增高。在診斷AP的基礎上，還具有器官衰竭(尤其是休克、呼吸衰竭、腎功能衰竭)和/或局部并發(fā)癥(胰腺壞死、膿腫、假性囊腫)的診斷為SAP。

1.2.2 SIRS 參照1991年8月ACCP與SCCM在美國芝加哥會議提出的標準:①體溫＞38℃或＜36℃;②心率＞90次/min;③呼吸頻率＞20次/min或動脈血二氧化碳分壓(PaCO2＜32mmHg);④外周血白細胞＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒細胞＞10%。凡具備上述4種臨床表現中2種以上者，即可診斷為SIRS。2001年ACCP等組織在診斷標準中增加了寒戰(zhàn)、尿量減少、皮膚灌注降低、血小板計數減少、血糖增高以及無法解釋的精神狀態(tài)改變等癥狀和體征。

1.2.3 酒精性胰腺炎 ①住院患者臨床資料完整;②慢性飲酒，飲酒時間≥10年或平均乙醇攝入量≥400 g/d或一次大量飲酒量＞250 g;③無膽石病、內分泌代謝病、遺傳性疾病和長期用藥史。

1.2.4 膽源性胰腺炎 ①膽絞痛病史;②血淀粉酶或尿淀粉酶異常增高;③B超或CT示膽囊炎、膽囊結石或膽總管結石;④血清總膽紅素＞40 μmol/L，或血清丙氨酸氨基轉移酶＞75 U/L，或血清堿性磷酸酶＞225 U/L;⑤排除其他原因引起的胰腺炎。

1.2.5 高脂血癥性胰腺炎 ①具有AP的臨床表現;②有高脂血癥病史;③發(fā)病后血清三酰甘油≥11.3 mmol/L;④起病前未飲酒;⑤排除其他原因。

1.3 資料收集及變量參數選擇 收集的資料包括一般信息、臨床表現、實驗室檢查結果和住院天數等。同一患者多次入院，以第1次住院的資料納入分析。納入統(tǒng)計學檢驗的變量參數共計23個，其中計量變量19個，分別為:患者住院天數、體溫、呼吸次數、心率、白細胞總數、中性粒細胞絕對值、血清白蛋白、年齡、血清乳酸脫氫酶、身高、BMI、血肌酐、總膽固醇、空腹血糖、發(fā)病天數、血清總膽紅素、血清淀粉酶、血清谷丙轉氨酶及三酰甘油。分類變量4個，分別為:患者性別、病因、血型及AP嚴重程度分型。研究資料收集分析獲得患者知情同意。

1.4 臨床分組 按有無SIRS發(fā)生分為SIRS組(病例組)和非SIRS患者的對照組。按AP病因分為膽源性、酒精性、高脂血癥性及不明原因胰腺炎4組。以入院時發(fā)生AP為觀察組，以出院時間為觀察終點。入組排除標準包括:①合并嚴重心腦血管疾病、嚴重肝臟疾病、嚴重肺臟疾病和血液系統(tǒng)疾病;②合并免疫風濕病或變態(tài)反應性疾病;③合并惡性腫瘤;④資料缺失較多者。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。所有統(tǒng)計學檢驗均采用雙側檢驗。在單因素分析中符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗;偏態(tài)分布的計量資料用中位數(全距)表示，采用兩獨立樣本的非參數檢驗。分類資料采用χ2檢驗。根據單因素分析的結果，P＜0.1即納入多元非條件Logistic回歸分析。用95%可信限(confidence interval，CI)、OR 值表示，采用二元非線性條件Logistic回歸檢驗。P≤0.05為有統(tǒng)計學意義顯著性差異。

2 結 果

2.1 病例基本特征 105例患者中，58例(55.24%)合并 SIRS(病例組)，其余47 例(44.76%)未合并SIRS(對照組)。2組患者的比較，包括一般信息、臨床表現、實驗室檢查結果和住院天數等數據見表1。

2.2 急性胰腺炎合并全身炎癥反應綜合征與不合并全身炎癥反應綜合征的比較 將病例組和對照組患者的基本信息、臨床表現及實驗室檢查等資料進行單因素比較分析，結果顯示有11個指標存在統(tǒng)計學意義顯著性差異。與對照組相比，病例組患者住院天數較長、發(fā)病天數較長、病情分型重、較高的體溫水平、較快的呼吸次數、較快的心率、較高的血白細胞總數、較高的血中性粒細胞絕對值、較高的血清白蛋白水平、較高的血清總膽紅素和較高的血淀粉酶。27例患者存在極少量指標缺失，單因素分析時以實際樣本量比較，多因素分析時按照缺失指標處理。

2.3 急性胰腺炎合并全身炎癥反應綜合征的危險因素分析 多因素分析結果顯示，呼吸次數、心率、血中性粒細胞計數和血清總膽紅素水平是4個獨立的危險因素，見表2。與對照組相比，病例組患者表現出較快的呼吸次數、較快的心率、較高的血中性粒細胞計數和較高的血清總膽紅素水平。

表1 AP合并SIRS與不合并SIRS的比較Table 1 Comparison of AP with SIRS with those patients without SIRS

表2 急性胰腺炎合并全身炎癥反應綜合征的危險因素分析Table 2 Risk factors of AP with SIRS

3 討 論

本研究以AP不合并SIRS的患者作為對照組，研究AP合并SIRS可能的危險因素，發(fā)現較快的呼吸次數、較快的心率、較高的血中性粒細胞計數和較高的血清總膽紅素水平是AP合并SIRS的4個獨立危險因素。

回顧性分析了105例AP患者病例資料，其中男性69例，占65.7%，女性36例，占34.3%。輕型84例，占80%，重型21例，占20%。膽源性胰腺炎22例，占21%。酒精性胰腺炎28例，占26.7%，高脂血癥性胰腺炎12例，占11.4%，其他不明原因胰腺炎43例，占41%。在發(fā)生SIRS的58例患者中，46例發(fā)生SIRS的時間在入院后24小時以內，占全部病例的43.8%，12例發(fā)生SIRS的時間在入院后24小時以后，占全部病例的11.4%。輕型39例，重型19例。研究證實在SAP患者中SIRS發(fā)病率比輕型胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)高。AP的3種最常見病因為膽石癥、大量飲酒及高脂血癥與是否發(fā)生SIRS相關無顯著性。

在AP發(fā)病早期即存在炎性細胞因子過度釋放和過度的全身炎癥反應，是AP急性期的主要病理損傷。在AP急性期，SIRS是導致MODS發(fā)生的基礎，未經及時治療和治療失敗的SIRS可導致MODS。SIRS的持續(xù)時間和嚴重程度與MODS及胰腺壞死的發(fā)生率及預后密切相關?？垢腥?、器官功能支持治療并不能改善SAP患者的預后，而早期發(fā)現SIRS并及時進行有效治療，阻止其進一步發(fā)展為MODS是改善AP患者特別是SAP患者預后的關鍵。

目前國內對SIRS患者的臨床監(jiān)測指標有許多的研究報道［11］，而對AP合并SIRS的相關危險因素報道較少。急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)(A-cute Physiology And Chronic Health EvaluationⅡscores，APACHEⅡ)在臨床已得到了認可，但其需要評估的指標數量較多，且受醫(yī)院條件的限制。任成山等［12］分析SAP患者臨床資料，認為原先的SIRS診斷標準過于寬松，對臨床判斷預后幫助不大。2001年12月歐美5個相關學會的30余位專家于美國華盛頓修正了SIRS的診斷要點，增加了C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和前降鈣素等炎癥指標及高排低阻的血流動力學指標。血清白介素-6(interleukin，IL-6)水平達279～5979 pg/L亦可作為實驗室診斷 SIRS 的指標［13］。王笑秋等［14］報道，CRP可反映胰腺細胞損傷、壞死程度，其水平高低與胰腺炎嚴重程度、并發(fā)癥及預后相關。本研究中，因我院檢測指標為高敏C反應蛋白(HS-CRP)，故CRP未納入統(tǒng)計學分析。CRP對SIRS的預警作用有待更多的前瞻性臨床研究。

研究表明，膽源性AP的肝損害發(fā)生率顯著高于非膽源性胰腺炎，如如合并發(fā)生SIRS，肝損害常較嚴重，包括轉氨酶、血清總膽紅素升高及血清白蛋白降低等。本研究經單因素分析證實，病例組與對照組相比，血清白蛋白(P=0.004)及血清總膽紅素(P=0.027)差異有統(tǒng)計學意義，且經多元Logistic回歸分析顯示血清總膽紅素水平為AP合并SIRS可能的獨立危險因素(OR:5.407，95% 可信區(qū)間:1.193～24.513，P=0.029)。發(fā)生肝功能損害的機制較復雜，目前認為可能與以下因素有關:細胞因子和炎癥介質過度增多;腸內細菌和內毒素易位致腹腔內感染，大量內毒素經門脈血流入肝構成“二次打擊”;胰蛋白酶經靜脈血流入肝，在肝竇內發(fā)生DIC，導致肝臟微循環(huán)障礙;AP相關性腹水引起肝細胞內鈉離子潴留，細胞內酸中毒和磷酸化障礙;膽管梗阻和膽系感染引起肝內外膽管上皮細胞損害、膽汁瘀滯等［15］。

SIRS是疾病發(fā)展至危重階段的病理過程，其特征是機體自身免疫應答失控所致過激的炎癥反應損傷。中性粒細胞又稱多核白細胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)，通過產生氧代謝產物和釋放溶酶體酶殺傷入侵的微生物，發(fā)揮天然免疫作用。而PMN凋亡是炎癥反應無損傷收斂的重要機制。在SIRS過程中過量釋放的炎癥因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)，IL-1、2、6、8、12，干擾素(interferon，IFN)-γ等可抑制 PMN凋亡，使PMN在炎癥反應中過度激活、延遲清除或繼發(fā)壞死，通過釋放氧自由基和蛋白水解酶及其他有害物質加重炎癥反應，并發(fā)的肺損傷使肺血管收縮，微血栓形成，肺間質水腫造成對微血管的壓迫，使流經肺泡的血流量減少，造成死腔樣通氣，彌散功能障礙，肺泡通氣/血流比例失調和肺內分流增加共同引起進行性低氧血癥，使呼吸頻率代償性加快。發(fā)生SIRS及MODS時，體內釋放的舒血管物質和縮血管物質分泌紊亂，表現為短路血管大量開放，形成低阻;另一方面微循環(huán)閉塞導致細胞營養(yǎng)受損，血流動力學特點呈高排低阻性。高心排量主要表現為增加心率，但心臟射血分數正常。本研究病例組與對照組相比，呼吸頻率、心率及血中性粒細胞計數有顯統(tǒng)計學意義顯著性差異，OR 值分別為 15.669、4.945、11.764，與相關報道相符［16－17］。

本研究尚存在某些局限性。對回顧性研究病例的對照研究可能存在選擇偏倚和信息偏倚。我們對每份病例都進行了仔細核對，盡量減少偏倚。病例的對照研究中某些影響因素可能無法控制。起初擬將動脈血氣分析中PaCO2等指標納入研究，但由于缺失數據過多而未采納。此外，研究對象來源自某獨家三甲醫(yī)院，影響研究結果的普遍性。

本研究首次探討AP患者中SIRS的發(fā)病率、臨床特點及SIRS與AP發(fā)病的危險因素、病因的關系，為AP的治療及預后估計開拓了思路，但尚有待大規(guī)模的前瞻性臨床研究進一步證實。

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