小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分析＊

王 軍，祖比亞，林德帥，楊俊生，覃學(xué)勇，廖 明

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬柳州醫(yī)院／柳鐵中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西柳州545007）

小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分析＊

王 軍，祖比亞，林德帥，楊俊生，覃學(xué)勇，廖 明△

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬柳州醫(yī)院／柳鐵中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西柳州545007）

目的觀察小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨喋呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效。方法將30例RA病例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組采用小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨喋呤，對(duì)照組單用甲氨喋呤治療，7.5～15.0毫克／周。觀察12個(gè)月，觀察指標(biāo)：主要療效指標(biāo)有腫脹、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、患者及醫(yī)師對(duì)疾病狀況總體評(píng)價(jià)；次要療效指標(biāo)有疼痛視覺模擬評(píng)分、晨僵時(shí)間、健康評(píng)價(jià)問卷（HAQ）、C反應(yīng)蛋白；同時(shí)記錄美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（ACR20、50）。結(jié)果治療12個(gè)月后，治療組主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)的病例，治療組占80%，對(duì)照組占69.2%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)分別為66.7%、38.5%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組胃腸道反應(yīng)輕微，有2例出現(xiàn)血壓升高；對(duì)照組有2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)肝酶升高。結(jié)論小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨喋呤治療RA，療效優(yōu)于單用甲氨喋呤而且耐受性良好。

來氟米特；甲氨蝶呤；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；生物醫(yī)學(xué)研究；小劑量

來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效，已經(jīng)得到廣泛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。然而，仍然有部分病例使用來氟米特療效不佳，對(duì)這類病例相關(guān)指南推薦聯(lián)合治療措施。來氟米特與甲氨蝶呤作用機(jī)制不同，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，但可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生；為提高療效同時(shí)減少不良反應(yīng)，本研究嘗試采用小劑量來氟米特聯(lián)合治療，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院風(fēng)濕病門診就診的RA患者30例（均獲得患者知情同意）。所有病例均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）入選病例年齡大于18歲，簽署知情同意參與本研究；病程超過4個(gè)月；（2）入選病例均符合美國風(fēng)濕病學(xué)院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（3）病例入選時(shí)關(guān)節(jié)疼痛不少于6個(gè)關(guān)節(jié)，腫脹不少于3個(gè)關(guān)節(jié)［2］；（4）C反應(yīng)蛋白（CRP）＞2.0mg／dL或血沉大于28mm／h；（5）病例入組前1月，停服其他慢作用藥物（DMARs）；（6）入選前經(jīng)檢查，排除慢性肝臟、腎臟病、糖尿病，慢性心臟??；（7）育齡期女性病例均告知采取恰當(dāng)避孕措施。

1.1.2 分組 入選病例按照1∶1隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組使用小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療，對(duì)照組單用甲氨蝶呤，隨訪觀察12個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 用藥方案 治療組：小劑量來氟米特略去負(fù)荷劑量，起始劑量10mg／d，隨后以此劑量維持；同時(shí)聯(lián)合服用甲氨蝶呤，起始劑量7.5毫克／周，依療效及耐受性逐漸增加劑量，最大劑量小于或等于15毫克／周。對(duì)照組：單用甲氨蝶呤，用法及劑量同治療組。

1.2.2 觀察指標(biāo) 每次隨訪均記錄指標(biāo)：（1）腫脹、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)；（2）患者及醫(yī)師對(duì)疾病總體狀況的綜合評(píng)價(jià)；（3）疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）、晨僵時(shí)間；（4）健康評(píng)價(jià)問卷（HAQ）評(píng)價(jià)的患者健康功能狀況［3］；（5）定期檢查肝功能、腎功能、血常規(guī)、CRP；（6）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.3 隨訪 研究開始每2周隨訪1次，2個(gè)月后每8周隨訪1次至結(jié)束；所有病例進(jìn)入研究前及隨訪期間，均定期檢查并記錄上述觀察指標(biāo)及體液免疫功能、CRP及類風(fēng)濕因子。

1.2.4 療效評(píng)價(jià) 確定腫脹、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、醫(yī)師及患者對(duì)疾病總體狀況綜合評(píng)價(jià)為主要療效指標(biāo)；VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、HAQ、CRP為次要療效指標(biāo)。同時(shí)評(píng)價(jià) ACR20、ACR50［4］。ACR20定義為腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善，并且下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：VAS評(píng)分、患者及醫(yī)師對(duì)疾病總體狀況綜合評(píng)價(jià)、HAQ評(píng)分、CRP。ACR50即相同標(biāo)準(zhǔn)達(dá)50%改善。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Statistica統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 治療組15例，全部完成研究；對(duì)照組15例中有2例因療效不佳于第8、12周退出。入選病例平均年齡54～62歲，女性病例約占74%；近43%病例有使用DMARs史；聯(lián)合使用激素比例達(dá)21%，聯(lián)合使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）比例為76%，見表1。

表1 兩組病例一般情況

2.2 起效時(shí)間 治療組病例起效時(shí)間在服藥3～5周，與文獻(xiàn)［5］報(bào)道一致；對(duì)照組起效時(shí)間在6～8周。

2.3 療效分析 達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)的病例，治療組有12例（80%），對(duì)照組有9例（69.2%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)到 ACR50標(biāo)準(zhǔn)的病例，治療組有10例（66.7%），對(duì)照組有5例（38.5%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.1 主要療效指標(biāo) 在主要療效指標(biāo)方面，治療組的壓痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善、醫(yī)師及患者總體評(píng)價(jià)4項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，見表2。

2.3.2 次要療效指標(biāo) 在治療6周時(shí)，治療組的疼痛視覺評(píng)分及關(guān)節(jié)晨僵與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨后上述指標(biāo)改善始終優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)，HAQ評(píng)分、CRP的改善也優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 主要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

表2 主要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝15） 對(duì)照組（n＝13）P壓痛關(guān)節(jié)數(shù)治療前 15.6±5.3 15.4±6.2 ＜0.05治療后 －10.8±8.5 －8.7±7.6腫脹關(guān)節(jié)數(shù)治療前 12.6±4.1 13.0±3.8 ＜0.05治療后 －8.7±6.9 －7.2±5.7

續(xù)表2 主要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

續(xù)表2 主要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝15） 對(duì)照組（n＝13）P醫(yī)師總體評(píng)價(jià)治療前 3.4±0.5 3.4±0.5 ＜0.05治療后 －1.1±0.7 －0.8±0.6患者總體評(píng)價(jià)治療前 3.7±0.90 3.6±0.5 ＜0.05治療后 －1.2±1.1 －0.8±1.0

表3 次要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

表3 次要療效指標(biāo)治療前后變化（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝15） 對(duì)照組（n＝13）P VAS（分）治療前 59.30±22.40 58.10±19.80 ＜0.05治療后 －26.10±25.30 －22.50±24.10晨僵時(shí)間（min）治療前 116.20±103.50 113.20±100.80 ＜0.05治療后 －95.10±92.70 －83.70±105.10 HAQ（分）治療前 1.10±0.60 1.10±0.70 ＜0.05治療后 －0.50±0.90 －0.38±0.20 CRP（mg／L）治療前 45.00±37.00 42.00±35.00 ＜0.05治療后 －26.00±33.00 －21.00±30.00

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低。治療組沒有出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)發(fā)生；僅出現(xiàn)高血壓2例，皮膚瘙癢3例。對(duì)照組有2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，2例出現(xiàn)肝酶升高；有2例因療效不佳退出研究。

3 討 論

DMARs在控制RA疾病活動(dòng)中起到重要作用，然而不良反應(yīng)及療效不佳仍是導(dǎo)致患者退出治療的重要因素［5］。來氟米特治療RA療效確切，依據(jù)其獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)［6］，結(jié)合中國人體質(zhì)特點(diǎn)，本研究嘗試小劑量的給藥方案聯(lián)合甲氨喋呤治療，以期提高療效并減少治療不良反應(yīng)，降低治療的退出率［7］。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨喋呤用藥方案，臨床療效明顯優(yōu)于單用甲氨喋呤。起效時(shí)間治療組一般在3～5周，明顯比對(duì)照組快；在主要療效指標(biāo)方面，治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組；在關(guān)節(jié)痛及晨僵時(shí)間等次要療效指標(biāo)改善方面，治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

國外Jakez－Ocampo等［8］采用來氟米特每周給藥1次（100毫克／周）治療RA，發(fā)現(xiàn)每周給藥1次起效稍慢，但4個(gè)月后，療效與常規(guī)治療基本相當(dāng)。不良反應(yīng)方面，周劑量給藥方法顯示出較好的安全性。Jorge等［9］也發(fā)現(xiàn)來氟米特每周給藥1次，效果與每日給藥類似，且節(jié)省治療費(fèi)用。每周給藥1次，類似于小劑量來氟米特每日給藥方案。實(shí)際上，有人也觀察了小劑量（10mg／d）給藥（仍保留負(fù)荷劑量）與常規(guī)劑量用藥的臨床效果，發(fā)現(xiàn)小劑量給藥治療RA療效肯定［10－11］。來氟米特與甲氨喋呤作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用，降低來氟米特劑量后不僅減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了治療的順應(yīng)性，而且同樣可以達(dá)到治療效果。

本研究中，治療組在研究初期，沒有胃腸道反應(yīng)發(fā)生，與小劑量給藥有關(guān)；研究中、后期胃腸道及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)亦沒有出現(xiàn)，僅有2例出現(xiàn)血壓升高，治療依從性良好，顯示了聯(lián)合治療的安全性。有研究提出，為減少來氟米特治療的不良反應(yīng)，可以省去負(fù)荷劑量；如果聯(lián)合用藥則更宜采用小劑量治療。對(duì)照組2例因病情控制不理想，改為聯(lián)合治療，退出本研究。

總之，小劑量來氟米特聯(lián)合甲氨喋呤治療RA療效較好，安全性高；藥物劑量的減少亦符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，并且提高了治療的順應(yīng)性。本研究不足的是樣本量較小，觀察時(shí)間較短，需要擴(kuò)大研究例數(shù)，延長觀察時(shí)間來了解聯(lián)合治療的療效持久情況。

［1］Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31（3）：315－324.

［2］Strangfeld A，Hierse F，Kekow J，et al.Comparative effectiveness of tumour necrosis factor a inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide［J］.Ann Rheum Dis，2009，68（12）：1856－1862.

［3］Finckh A，Dehler S，Gabay C，et al.The effectiveness of leflunomide as a co－therapy of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis：apopulation－based study［J］.Ann Rheum Dis，2009，68（1）：33－39.

［4］Curtis JR，Beukelman T，Onotrei A，et al.Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and／or leflunomide［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（1）：43－47.

［5］Singer O，Gibofsky A.Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis：what is new in 2011［J］.Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：288－292.

［6］Leca N.Leflunomide use in renal transplantation［J］.Curr Opin Organ Transplant，2009，14（4）：370－374.

［7］Maddison P，Kiely P，Kirkham B，et al.Leflunomide in rheumatoid arthritis：recommendations through a process of consensus［J］.Rheumatology，2005，44（3）：280－286.

［8］Jakez－Ocampo J，Richaud－Patin Y，Simón JA，et al.Weekly dose of leflunomide for the treatment of refractory rheumatoid arthritis：an open pilot comparative study［J］.Joint Bone Spine，2002，69（3）：307－311.

［9］Jorge JH，Manuel RR，Rodrigo SO，et al.Rheumatoid arthritis treatment with weekly leflunomide：an open－label study［J］.J Rheumatol，2004，31（2）：235－237.

［10］Poor G，Strand V.Efficacy and safety of leflunomide 10mg versus 20mg once dialy in patients with active rheumatoid arthritis：multinational，double－blind，randomized trial［J］.Rheumatology，2004，43（7）：744－749.

［11］Lee SS，Park YW，Park JJ，et al.Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis［J］.Scand J Rheumatol，2009，38（1）：11－14.

A treatment of active rheumatoid arthritis with low dose of leflunomide combined with methotrexate＊

Wang Jun，Zu Biya，Lin Deshuai，Yang Junsheng，Qing Xueyong，Liao Ming△（the Liuzhou Railway Hospital，Affiliated Hospital of South Medical University，Liuzhou，Guangxi 545007，China，）

ObjectiveTo determine the efficiency of low dose leflunomide combined with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis.Methods30patients with active rheumatoid arthritis were ramdomized to two groups：the treatment group and control group.The patients of treatment group and control group then

low dose leflunomide combined with methotrexate and methotrexate（7.5－15.0mg／week）alone respectively.The patients were all observed for 12months，and the index includes：the main efficiency endpoint（tender and swollen joint counts，global physician and patients assessments）and the secondary efficiency endpoint（VAS，duration of morning stiffness，HAQ，C－reactive protein）.The ACR20，50were also recorded.ResultsAfter 12months reatment，both the main efficiency and secondary efficiency index in the treatment group were better than control group（P＜0.05）；the cases reached ACR20standard were 80%in treatment group and 69.2%in control group（P＞0.05）；the cases reached ACR50were 66.7%and 38.5%respectively（P＞0.05）.Gastrointestinal reactions in treatment group were slight，with 2cases of high blood pressure；in control group there were 2cases of leucopenia and 2cases of elevated liver enzymes.ConclusionLow dose of leflunomide combined with methotrexate were efficacious for active rheumatoid arthritis treatment compared with treatment with methotrexate alone，and they were well tolerated.

methotrexate；rheumatoid arthritis；biomedical research；low dose；leflunomide

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.007

A

1671－8348（2012）35－3704－03

廣西衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)課題（Z2010135）。 △

，Tel：13977238795；E－mail：liaoming1963＠hotmail.com。

2012－06－13

2012－09－12）

·臨床研究·