多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和5－Fu化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察

馮 龍，郭武華，李 凌，魏建平，吳建兵，蔣為民

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌330006）

多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和5－Fu化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察

馮 龍，郭武華，李 凌，魏建平，吳建兵，蔣為民

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌330006）

目的探討多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效及不良反應(yīng)。方法 2007年4月至2010年11月19例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)病變部位行化療栓塞術(shù)，用藥為多西紫杉醇75mg／m2，順鉑60 mg／m2，氟尿嘧啶600mg／m2，第2日靜脈化療：亞葉酸鈣200mg／m22h后，氟尿嘧啶400mg／m2靜脈注射后靜脈泵持續(xù)滴注5－Fu 1 500mg／m246h。結(jié)果完全緩解（CR）1例（5.26%），部分緩解（PR）8例（42.11%），穩(wěn)定（SD）6例（31.57%），進(jìn)展（PD）4例（21.05%）。有效率（RR）47.36%（9／19），臨床獲益率（CBR）78.94%（15／19），總生存期（OS）4～26個(gè)月；中位生存時(shí)間（MST）12.6個(gè)月；疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）3～17個(gè)月，中位TTP 6.9個(gè)月。結(jié)論多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移將局部化療與全身化療聯(lián)合，療效良好，安全可行。

多西紫杉醇；胃腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；肝腫瘤；化學(xué)栓塞，治療性

晚期胃癌常見于肝臟轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，治療方法以全身靜脈化療為主。近年來，隨著新的化療藥物的應(yīng)用及局部介入治療技術(shù)的發(fā)展，療效有所提高。本研究分析多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶（DCF方案）化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移19例，療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本科室2007年4月至2010年11月19例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，初治病例13例，術(shù)后復(fù)發(fā)6例，其中男12例，女7例；年齡39～73歲，平均年齡59.6歲，所有患者均有病理診斷，其中印戒細(xì)胞癌2例，低分化腺癌11例，中分化腺癌6例，9例患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者的轉(zhuǎn)移情況均經(jīng)CT或MRI確定有可測(cè)量病灶，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分小于或等于2分，預(yù)計(jì)生存期大于或等于3個(gè)月；血常規(guī)，心電圖，肝、腎功能，凝血功能基本正常。

1.2 治療方法 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，選擇至腹腔干動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈開口行數(shù)字減影血管造影，了解肝動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈及胃左動(dòng)脈供血情況，確定病灶供血?jiǎng)用}、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量，化療藥物為多西紫杉醇75mg／m2，氟尿嘧啶600mg／m2，順鉑60mg／m2，生理鹽水稀釋后在腹腔干動(dòng)脈緩慢注入1／3化療藥物。再選擇插管至肝固有動(dòng)脈造影，緩慢灌注剩余藥物，并用進(jìn)口碘油10～20mL與順鉑制成乳化劑進(jìn)行栓塞。病灶血供豐富的加明膠海綿顆粒加固栓塞。第2日靜脈化療：亞葉酸鈣200mg／m22h，氟尿嘧啶400mg／m2靜脈注射后將便攜微量泵持續(xù)滴注5－Fu 1 500mg／m246h。每3～4周重復(fù)，至少2個(gè)周期。

為防止過敏反應(yīng)，治療前1日開始口服地塞米松16mg，用藥前30min預(yù)防用止吐藥物及苯海拉明40mg，注射多西紫杉醇前給予動(dòng)脈注入地塞米松15mg防止過敏反應(yīng)發(fā)生，先將

多西紫杉醇20mg稀釋后緩慢注射，邊觀察血壓、血氧、心率和心電圖變化等情況5～10min，確認(rèn)無過敏反應(yīng)發(fā)生后給予后續(xù)藥物注入。注射用順鉑生產(chǎn)批號(hào)H20073652，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)；氟尿嘧啶注射液，生產(chǎn)批號(hào)H31020593，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；亞葉酸鈣注射液，生產(chǎn)批號(hào)H20070382，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；多西紫杉醇，生產(chǎn)批號(hào)H20070243，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)，治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR＋PR計(jì)算有效率（RR）。臨床獲益率（CBR）＝CR＋PR＋SD。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。總生存期（OS）：從開始治療至死亡或末次隨診時(shí)間。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：自開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 療效 全組患者共接受了75個(gè)周期化療，平均4個(gè)周期（2～5周期）。CR 1例（5.26%）。PR 8例（42.11%），SD 6例（31.57%），PD 4 例 （21.05%）。RR 47.36% （9／19），CBR 78.94%（15／19），OS 4～26個(gè)月；中位生存時(shí)間（MST）12.6個(gè)月；TTP 3～17個(gè)月，中位TTP 6.9個(gè)月。其中CR病例為43歲女性，胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移治療2周期后病灶消失，已隨訪14個(gè)月，見圖1。

圖1 典型CR病例療效對(duì)比圖

2.2 不良反應(yīng) 大部分在化療栓塞后出現(xiàn)栓塞后綜合征（發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛），給予對(duì)癥治療后1～7d消失，其他最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐及遲發(fā)性腹瀉，經(jīng)積極處理均改善，全組無治療相關(guān)性死亡，見表1。

表1 19例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療栓塞術(shù)后的不良反應(yīng)［n（%）］

3 討 論

胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其中肝臟轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，進(jìn)展期胃癌以化療為主，目前無療效較高的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案。肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的重要因素，肝臟轉(zhuǎn)移瘤控制能延長(zhǎng) 胃 癌 肝轉(zhuǎn) 移 患 者生 存 期［1－2］。Van Cutsem 等［3］比較了多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶（DCF方案）方案與傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（CF方案）方案在治療進(jìn)展期胃癌中的作用，發(fā)現(xiàn)DCF方案較CF方案能顯著延長(zhǎng)TTP和OS，而隨后的臨床獲益率及生活質(zhì)量觀察也進(jìn)一步證實(shí)了多西紫杉醇聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)［4］。2007年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)NCCN胃癌治療指南將紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案推薦為晚期胃癌的一線方案Ⅰ類推薦，其對(duì)二線治療也有效。

正常肝臟營(yíng)養(yǎng)血供主要是門靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動(dòng)脈提供，轉(zhuǎn)移性肝癌存在雙重血供的特點(diǎn)：腫瘤主體以肝動(dòng)脈供血為主，門靜脈分支包繞腫瘤周圍，隨著腫瘤的增大，中央部分壞死，無明顯血供［5］。肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)，化療藥物在病灶周圍濃度是全身靜脈化療的10～30倍，肝內(nèi)腫瘤局部藥物濃度高。因此對(duì)腫瘤的殺傷力顯著提高。大多數(shù)抗腫瘤藥物在肝臟的首過效應(yīng)十分明顯。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，經(jīng)肝動(dòng)脈給予化療藥物，大部分在肝臟得到代謝和清除，進(jìn)入體循環(huán)的化療藥物少，這些藥物經(jīng)肝動(dòng)脈灌注至靶器官，在局部藥物劑量加大的同時(shí)，可明顯減少肝外器官對(duì)藥物的吸收量，從而降低全身毒副作用。碘化油與化療藥物的混懸劑沉積在肝內(nèi)病灶可緩慢釋放，延長(zhǎng)了化療藥物在腫瘤內(nèi)的作用時(shí)間。尤其在血供豐富的肝內(nèi)病灶經(jīng)碘化油與化療藥物的混懸劑沉積良好后加明膠海綿顆粒加固療效明顯更佳［6］。動(dòng)脈化療栓塞（TACE）能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療，故經(jīng)肝動(dòng)脈化療藥物經(jīng)靶動(dòng)脈直接灌注到癌灶局部或通過栓塞腫瘤的供血血管，使腫瘤缺血而壞死是介入治療的機(jī)制［7］，本研究中取得較長(zhǎng)時(shí)間緩解的病例均為血供豐富、碘化油沉積較好患者。

紫杉醇類藥物特征性不良反應(yīng)為急性過敏反應(yīng)和外周神經(jīng)、心臟毒性。本研究按照標(biāo)準(zhǔn)方案給予預(yù)處理后，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生，動(dòng)脈灌注未見特殊不良反應(yīng)。戚曉軍等［8］采用紫杉醇動(dòng)脈治療復(fù)發(fā)宮頸癌安全可行，療效明顯。本研究將全身治療及局部治療結(jié)合起來，采用DCF方案化療栓塞及CF／5－Fu全身靜脈化療治療19例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，RR 47.36%（9／19），CBR 78.94%（15／19），OS 4～26個(gè)月；MST 12.6個(gè)月；TTP 3～17個(gè)月，中位TTP 6.9個(gè)月。結(jié)果與國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究結(jié)果相一致，不良反應(yīng)較輕。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶化療栓塞聯(lián)合CF／5－Fu靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移將局部化療與全身化療聯(lián)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，克服了各自的不足，安全可行，療效肯定，不良反應(yīng)可以耐受，是值得推薦的一種治療方案。但由于病例數(shù)少，分析肝病灶血供因素對(duì)療效影響稍欠缺，有待擴(kuò)大樣本數(shù)量，累積病例進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Cho BC，Kim JH，Kim CB，et al.Paclitaxel and leucovorinmodulated infusional 5－fluorouraci combination chemotherapy for metastatic gastric cancer［J］.Oncol Rep，2006，15（3）：621－627.

［2］Ojima H，Ootake S，Yokobori T，et al.Treatment of multiple liver metastasis from gastric carcinoma［J］.World J Surg Oncol，2007，5：70－73.

［3］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first－line therapy for adv anced gastric cancer：A report of the V325study group［J］.J Clin Oncol，2006，24（31）：4991－4997.

［4］沈琳，張華.多西紫杉醇聯(lián)合5－FU和順鉑改善進(jìn)展期胃癌生存［J］.循證醫(yī)學(xué)，2008，8（2）：70－72.

［5］熊壯，王建華，顏志平，等.胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移介入治療的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2007，13（2）：120－123.

［6］Morise Z，Sugioka A，Kato R，et al.Transarterial chemoembolization with degradable starch microspheres，irinotecan，and mitomycin－C in patients with liver metastases［J］.J Gastrointest Surg，2006，10（2）：249－258.

［7］宗登偉，郭晨陽，黎海亮，等.肝動(dòng)脈化療栓塞加灌注治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)［J］.河北醫(yī)藥，2011，33（15）：2301－2303.

［8］戚曉軍，劉丁，姜宇東.紫杉醇聯(lián)合順鉑動(dòng)脈栓塞治療復(fù)發(fā)宮頸癌的臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（2）：162－164.

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.32.030

B

1671－8348（2012）32－3428－02

2012－03－05

2012－07－23）

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